蔣曉東，包蕾

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

0 引言

隨著我國(guó)“二孩政策”開放，高齡產(chǎn)婦比率增加[1]，加之人群不孕不育率升高[2]，輔助生殖技術(shù)得以廣泛應(yīng)用，早產(chǎn)兒、低出生體重兒的比率也隨之增加[3]；小于胎齡兒(small for gestational age infant, SGA )又稱宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth restriction, IUGR），兩者以出生為界，其診斷標(biāo)準(zhǔn)均為1991年美國(guó)依據(jù)國(guó)家人口數(shù)據(jù)制定的體質(zhì)指數(shù)低于同胎齡同性別新生兒或胎兒平均體質(zhì)量第10百分位，或低于平均體質(zhì)量2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒或胎兒[4]。SGA在早產(chǎn)兒和足月兒均可發(fā)生，但有研究顯示過(guò)期產(chǎn)兒、足月兒中SGA比例高于早產(chǎn)兒[5]。SGA增加了諸多不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[6]，且近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，與圍生期、新生兒期、嬰幼兒期的死亡率及某些疾病的發(fā)病率密切相關(guān)，是導(dǎo)致圍生期新生兒死亡的重要原因之一[5,7,8]；甚至?xí)绊憙和诩扒啻浩诘纳L(zhǎng)發(fā)育[9,10]，給患兒家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文就SGA的流行病學(xué)、病因?qū)W及并發(fā)癥做一綜述，并著重闡述SGA并發(fā)癥的研究進(jìn)展。

1 SGA的流行病學(xué)

LEE等[11]通過(guò)對(duì)22個(gè)出生隊(duì)列（14個(gè)低收入和中等收入國(guó)家）和世界衛(wèi)生組織關(guān)于全球孕產(chǎn)婦及圍生期健康調(diào)查的大宗數(shù)據(jù)（納入23個(gè)國(guó)家）進(jìn)行Meta分析得出了SGA流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，在低收入和中等收入國(guó)家中，估計(jì)每年有3240萬(wàn)名SGA出生，約占同期活產(chǎn)嬰兒的27%，從地區(qū)分布來(lái)看，SGA的發(fā)生率與該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平呈反比關(guān)系，多數(shù)SGA出生在印度、巴基斯坦、尼日利亞和孟加拉國(guó)等經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，而在亞洲地區(qū)中，南亞SGA出生率最高（44.5%），東南亞為次之（24.3%），東亞地區(qū)SGA的發(fā)生率最低，僅為7.0%。2009年王慶紅[12]等在我國(guó)22個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的86所醫(yī)院進(jìn)行為期1年調(diào)查，在45014例新生兒中，產(chǎn)科SGA患病率為6.61%，而新生兒科住院患兒中SGA的比例為9.19%，其中早產(chǎn)兒中SGA發(fā)生率(13.10%)高于足月兒(6.06%)；近期在中國(guó)大陸14個(gè)省份或直轄市39家不同層次的醫(yī)院進(jìn)行為期一年的調(diào)查（2011年1月至2011年12月份），共納入109044名新生兒，其中8218名嬰兒被診斷為SGA，發(fā)病率為7.5%，早產(chǎn)兒SGA的發(fā)生率為18.0%，足月兒SGA的發(fā)生率為6.6%[13]。目前我國(guó)SGA的總體發(fā)病率估計(jì)在8%-13%[13]。近些年隨著我國(guó)“二孩政策”開放，孕母年齡升高，產(chǎn)婦并發(fā)癥增多，我國(guó)SGA的發(fā)病率有所升高，但詳實(shí)的數(shù)據(jù)需待進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查。

2 病因?qū)W

SGA的發(fā)病機(jī)制主要涵蓋母體因素、胎盤及臍帶因素、胎兒自身因素。研究顯示，其中母體因素約為20%，胎盤因素約25%，胎兒因素約占35%，除此之外，其他不可歸因于以上三種機(jī)制的病因約占10%。

2.1 母體因素

目前研究表明，孕母在孕前及孕期合并低氧血癥、感染性疾病、妊娠期高血壓、營(yíng)養(yǎng)不良以及孕期吸煙、酗酒、使用某些特殊的治療藥物、藥物濫用等均是SGA的危險(xiǎn)因素，且無(wú)論是主動(dòng)吸煙或被動(dòng)吸煙均可增加SGA的發(fā)病率[15]；妊娠期HIV感染及使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物也會(huì)增加SGA的風(fēng)險(xiǎn)[16,17]。在上訴危險(xiǎn)因素中，妊娠期高血壓被認(rèn)為是引起SGA的重要原因之一，其存在的機(jī)制是高血壓引起全身小血管痙攣，特別是子宮動(dòng)脈、子宮肌層螺旋動(dòng)脈、基地動(dòng)脈及胎盤血管經(jīng)痙攣而引起胎兒營(yíng)養(yǎng)及氧供不足，從而導(dǎo)致SGA的發(fā)生[18]；而高齡孕婦易合并高血壓等妊娠期并發(fā)癥而增加SGA發(fā)生率[19]。此外，母親年齡過(guò)小（<16歲）、受教育程度低等均與SGA發(fā)病率增加相關(guān)[20]。

某些環(huán)境因素也與SGA發(fā)病率相關(guān)；加拿大一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示[21]，妊娠期接觸三氯生(Triclosan,TCS)及雙酚A（Bisphenol A, BPA）后會(huì)減少SGA的風(fēng)險(xiǎn)，而三氯生為一種廣譜抗菌劑，被廣泛應(yīng)用于肥皂、牙膏、漱口水、除臭劑及洗面乳等日用化學(xué)品中，BPA更是廣泛被用于制造礦泉水瓶、食品包裝袋、牙科材料及嬰幼兒奶瓶等。

2.2 胎盤及臍帶因素

胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育所需的營(yíng)養(yǎng)及代謝產(chǎn)物均需通過(guò)胎盤和臍帶進(jìn)行的物質(zhì)交換，因此，胎盤及臍帶解剖結(jié)構(gòu)、功能是否正常是決定胎兒健康發(fā)育的關(guān)鍵所在。胎盤異常導(dǎo)致SGA的發(fā)生原因復(fù)雜，主要包括但不限于基因異常所致胎盤機(jī)構(gòu)異常、血管發(fā)育畸形以及胎盤與母體物質(zhì)交換障礙等，此外，胎盤血流灌注不足、胎盤植入不良、前置胎盤均可誘導(dǎo)SGA發(fā)生[22]。而臍帶異常主要包括臍帶附著部位異常及臍帶螺旋形式異常，兩者均會(huì)出現(xiàn)臍帶血運(yùn)障礙。

2.3 胎兒自身因素

胎兒因素主要包括染色體異常、遺傳缺陷及胎兒先天性缺陷。此外，目前研究認(rèn)為多胎妊娠及女性嬰兒也是SGA的危險(xiǎn)因素，多胎妊娠引起的SGA可能是由于胎盤血供不足或胎胎輸血，造成胎兒營(yíng)養(yǎng)及氧供不足所致[17]。

3 SGA患兒的并發(fā)癥

3.1 SGA患兒近期并發(fā)癥

SGA患兒因體重較適于胎齡兒（appropriate for gestational age, AGA）低，各臟器功能發(fā)育不成熟，圍生期并發(fā)癥較多，主要包括新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、低血糖、高膽紅素血癥、酸中毒、低體溫、凝血障礙、免疫功能低下、呼吸暫停、胃潴留、消化道出血、喂養(yǎng)不耐受、心肌損傷、敗血癥、低甲狀腺素血癥等[17,23]。有報(bào)道稱SGA患兒圍生期易發(fā)生低血糖及高膽紅素血癥[17]，導(dǎo)致低血糖的可能的原因是SGA患兒肝糖原存儲(chǔ)較少，加之疾病狀態(tài)下消耗較多，或/和SGA患兒糖代謝異常，盡管低血糖會(huì)隨著患兒的生長(zhǎng)而改善，但對(duì)SGA患兒進(jìn)行密切的血糖監(jiān)測(cè)對(duì)避免低血糖引起的腦損傷至關(guān)重要；SGA患兒由于胎盤功能異常，常引起分娩前或分娩時(shí)缺氧，易并發(fā)新生兒窒息，使之處于一個(gè)相對(duì)缺氧環(huán)境，由此引起酸中毒或紅細(xì)胞代償性增加，可增加高膽紅素血癥風(fēng)險(xiǎn)，因此做好SGA患兒氧飽和度監(jiān)測(cè)，給予合理的呼吸道管理，監(jiān)測(cè)患兒膽紅素并及時(shí)干預(yù)，對(duì)避免患兒高膽紅素血癥造成的損害不可忽視，同時(shí)，該缺氧環(huán)境也增加NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)SGA窒息嚴(yán)重者，會(huì)引起嚴(yán)重的低氧血癥、酸中毒，甚至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害，有研究顯示無(wú)論是早產(chǎn)還是足月的SGA，均與智商、學(xué)習(xí)能力、語(yǔ)言能力、記憶力及情緒管理降低密切相關(guān)[24]，甚至增加自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)[25]。此外，Charles等[26]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)SGA患兒較AGA患兒發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的風(fēng)險(xiǎn)更高，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示胎兒生長(zhǎng)受限會(huì)導(dǎo)致肺的結(jié)構(gòu)改變，即肺泡變少、變大，氣血屏障變厚，這或許是SGA發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)增高的機(jī)制之一。此外，SGA是新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）患病的重要危險(xiǎn)因素，有報(bào)道稱不論是早產(chǎn)還是足月，SGA較AGA發(fā)生NRDS的風(fēng)險(xiǎn)更高[27]，但近些年對(duì)SGA增加NRDS風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)爭(zhēng)議，另一項(xiàng)研究則顯示SGA與NRDS之間關(guān)系不確切[28]。

3.2 SGA患兒遠(yuǎn)期并發(fā)癥

SGA患兒遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要包括生長(zhǎng)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后以及代謝異常等。早產(chǎn)SGA作為早產(chǎn)兒中的特殊人群，具有胎齡大、體重小的特點(diǎn)，其追趕生長(zhǎng)的時(shí)間要遠(yuǎn)長(zhǎng)于同胎齡正常出生體重兒，出生后為提高生存幾率，早產(chǎn)SGA 將發(fā)生一系列適應(yīng)性改變，包括對(duì)代謝的適應(yīng)、體格發(fā)育的改變，而其機(jī)制目前仍不明確。追趕生長(zhǎng)是一種有代表性的產(chǎn)后早期過(guò)程，90%SGA患兒在出生后1年內(nèi)開始追趕性生長(zhǎng)，并多數(shù)在2歲時(shí)身高超過(guò)-2SD，但仍然有10%~15%的SGA 患兒將矮小狀況持續(xù)到成年期，同時(shí)研究顯示SGA女孩成年后身高顯著低于正常女孩，略低于目標(biāo)身高，這提示成年后身高與出生體質(zhì)量相關(guān)[29]；研究顯示，早產(chǎn)SGA出生時(shí)其頭圍、身長(zhǎng)及體重均明顯落后于早產(chǎn)AGA，在嬰兒期即出現(xiàn)追趕生長(zhǎng)現(xiàn)象，并保持較快的追趕速度，然而這種追趕性生長(zhǎng)是有選擇性的，神經(jīng)系統(tǒng)的快速發(fā)育占明顯優(yōu)勢(shì)[30,31]。NE.Ref另外，目前對(duì)SGA 在兒童時(shí)期經(jīng)歷快速追趕生長(zhǎng)與代謝綜合征的發(fā)生進(jìn)展之間是否存在相關(guān)性存在分歧。挪威和阿根廷的研究表明，低出生體質(zhì)量與兒童及年輕成人的代謝綜合征無(wú)關(guān)，而荷蘭的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)低出生體質(zhì)量與代謝綜合征之間存在顯著相關(guān)性[32]。

4 總結(jié)與展望

SGA患兒因各器官系統(tǒng)發(fā)育不完善或損傷，近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，嚴(yán)重影響SGA患兒的健康成長(zhǎng)，因此為求提高SGA患兒生存率及減少并發(fā)癥，加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)測(cè)與干預(yù)，產(chǎn)后積極處理SGA患兒并發(fā)癥至關(guān)重要。對(duì)出生過(guò)小或過(guò)早出生的嬰兒實(shí)施有效干預(yù)是提高存活率、減少殘疾、發(fā)育遲緩和非傳染性疾病的當(dāng)務(wù)之急。