廖亮榮

（廣西貴港市人民醫(yī)院 新生兒科，廣西 貴港 537100）

0 引言

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎為新生兒階段特有的一種急性腸道炎性壞死性疾病，具有發(fā)病急促、演變快速的特點，已發(fā)展為新生兒病癥中最為棘手的主要問題[1]。在多因素獨立或協(xié)同效應(yīng)下，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎可引起炎癥級聯(lián)放大反應(yīng)，誘發(fā)腸道黏膜屏障功能障礙，產(chǎn)生細菌移位，并導(dǎo)致腸缺血壞死，出現(xiàn)穿孔等病理變化，在嚴重情況下還可能引發(fā)嚴重并發(fā)癥，包括感染性休克、敗血癥等。該病早期較難被鑒別與診斷，臨床多依據(jù)新生兒的腹部影像學(xué)檢查結(jié)果、臨床癥狀及血清學(xué)炎性指標等進行判斷和評估[2]。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)對提高新生兒遠期治愈率及生存率具有重要的臨床意義，迫切需要明確適合于新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的臨床診斷方式，為早期抑制及干預(yù)疾病進展創(chuàng)造良好時機。現(xiàn)針對新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診斷進展進行綜述。

1 發(fā)病機制

目前對于新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的病因尚未明確，可能與早產(chǎn)、喂養(yǎng)方式、免疫應(yīng)答失調(diào)、腸道菌群異常等各類致病因素的綜合影響相關(guān)。臨床有關(guān)該病的發(fā)病機制分析包括：①早產(chǎn)：首先，足月兒和早產(chǎn)兒的腸壁組織有著顯著區(qū)別，在炎癥、缺氧等致病影響因素損傷早產(chǎn)兒的腸壁組織時，較易引起腸壁組織壞死而誘發(fā)壞死性小腸結(jié)腸炎[3]。其次，早產(chǎn)兒腸道中的腸桿菌與梭狀芽孢桿菌含量增加，擬桿菌及雙歧桿菌含量相對較低，且早產(chǎn)兒的腸道較易引起過激炎癥反應(yīng)，繼而促使腸黏膜受損；②早期腸道供血量缺乏：在理論方面，任何影響腸道血液流通的因素均有引發(fā)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險，其機制在于機體缺氧后，為了保證心腦等重要器官供血，機體代償反應(yīng)對全身血液進行調(diào)節(jié)和分配，降低了腸道黏膜血液供應(yīng)，繼而促使局部腸管痙攣，腸系膜血管劇烈收縮而造成腸蠕動失調(diào)，制約了腸道擴張；③腸道菌群失調(diào)：有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)氣梭狀芽孢桿菌在壞死性小腸結(jié)腸炎患兒的糞便標本中的含量提高，另外新生兒在發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎前，腸道菌群的多樣性可見急劇下降。若胎兒糞便標本檢出菌群種類和數(shù)量降低，特別是發(fā)現(xiàn)在腸道菌中，致病菌群占據(jù)一定優(yōu)勢，那么臨床醫(yī)師必須高度警惕是否存在壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生風(fēng)險，并且嚴格觀察患兒有無產(chǎn)生嘔吐、腹脹、腹瀉、便血、喂養(yǎng)不耐受等胃腸道癥狀和相關(guān)體征，以更加及時地預(yù)防及診斷壞死性小腸結(jié)腸炎[4]；④炎性反應(yīng)：免疫細胞、腸上皮細胞與腸道定植的共生微生物協(xié)同促進腸道微生物保持穩(wěn)定狀態(tài)。在早產(chǎn)兒中，TLR4高表達可對腸道屏障完整性造成破壞，使得上皮細胞增殖異常，加劇細胞凋亡，并可能引起腸道菌群移位等，從而誘發(fā)過激炎癥反應(yīng)；⑤喂養(yǎng)方式：有研究分析提出，幼兒配方奶中的脂質(zhì)成分可能和該病的嚴重程度相關(guān)，早產(chǎn)兒較難對配方奶里的甘油三酰完全分解，可引發(fā)活性氧及炎癥反應(yīng)，造成腸上皮細胞損傷；⑥輸血制品：近年來有研究學(xué)者相繼提及輸血相關(guān)性NEC概念，其主要指胎齡低于28周的超未成熟兒在分娩后3-4周因嚴重貧血而注入濃縮紅細胞后48h內(nèi)引發(fā)壞死性小腸結(jié)腸炎。目前關(guān)于輸血相關(guān)性NEC的作用原理還未闡明，有報道發(fā)現(xiàn)可能和三種機制相關(guān)。一是，輸注濃縮紅細胞后導(dǎo)致腸道血流動力學(xué)變化，并影響血液黏度與血管滲透壓等，腸道血供缺乏均勻性，引起局部缺血反應(yīng)以造成腸道損傷。此外經(jīng)輸血后促使紅細胞變形，并導(dǎo)致未成熟血管受損，繼而引發(fā)急性腸道損傷；二是，輸血導(dǎo)致HLA抗體介導(dǎo)的組織兼容性抗原相關(guān)免疫反應(yīng)，促進血管內(nèi)皮細胞增生、活化及凋亡，引起腸道損傷；③輸入陳舊存儲血液，明顯降低紅細胞NO活性，影響血管擴張能力，在輸血后腸道喂養(yǎng)期間可能引起腸系膜毛細血管灌注不足，進一步引發(fā)腸黏膜缺氧缺血或壞死。

2 臨床診斷

在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎臨床診療指南（2020）中，提出了下述推薦及不推薦意見：①推薦臨床疑似壞死性小腸結(jié)腸炎患兒行腹部X線診斷；②推薦超聲用于動態(tài)監(jiān)測腹部體征變化；③推薦觀察血常規(guī)、白細胞介素6、C反應(yīng)蛋白、血氣分析及降鈣素原；④推薦疑似腸穿孔伴腹水患兒實施診斷性腹腔穿刺；⑤推薦近紅外光譜對腸道氧合進行監(jiān)測；⑥不推薦常規(guī)檢查糞鈣衛(wèi)蛋白。以下為主要的臨床診斷方式。

2.1 腹部X線。腹部X線是臨床診斷新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的主要影像學(xué)手段，經(jīng)腹部X射線攝片檢測可呈下述表現(xiàn)：①腸壁積氣：即在腸壁間可產(chǎn)生積氣，呈條索狀，多發(fā)現(xiàn)于小腸漿膜下處或是整個小腸與結(jié)腸中；②門靜脈積氣：可反映患兒的病情嚴重程度，可見從肝門至肝內(nèi)的樹枝狀透亮影，可于4小時內(nèi)消失；③黏膜下氣泡征：與腸壁積氣相比，其在診斷新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎上的特異性下降；④氣腹征：反映了己產(chǎn)生腸壞死穿孔，引導(dǎo)患兒行左側(cè)臥位更便于監(jiān)測，于腸曲間和前腹壁間可見小三角形透光區(qū)。另有文獻報道表明，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的X線征象早期缺失特征性，中晚期則可呈特征性表現(xiàn)，在分析診斷時應(yīng)根據(jù)實際的臨床表現(xiàn)與致病風(fēng)險因素進行綜合評估，必要時動態(tài)隨觀[5]。此外，在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病初期，可每6～8 h復(fù)查一次腹部X射線攝片，提高診斷的準確性。

腹部X線量表可根據(jù)該病患兒的腹部X線表現(xiàn)，結(jié)合疾病的嚴重程度進行評分，分值為0～10分，通過量化的診斷結(jié)果，以更好地增強診斷效果。廖俊杰，何國華[6]等納入了63例壞死性小腸結(jié)腸炎患兒作為觀察樣本，依據(jù)Bell分期標準進行分組，對各組患兒予以腹部X線量表評估，經(jīng)統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，與Ⅱ組與Ⅲ組患兒相較，Ⅰ組患兒的分值顯著更高，同時Ⅱ組分值明顯大于Ⅲ組，組間對比（P＜0.05）。此外，對不同腸道病變患兒實施腹部X線量表評分，發(fā)現(xiàn)腸壞死組織的分值明顯低于腸穿孔組（P＜0.05）。此外，在一項觀察性分析中顯著，壞死性小腸結(jié)腸炎患兒II期及以上足月患兒的腹部X線片均可診斷出腸壁積氣，但對于胎齡≤26周者的檢出率只占29%，同時，門脈積氣在足月兒中的檢出率也顯著高于胎齡≤226周的新生兒。為此，在采用X線診斷陰性早產(chǎn)兒時，應(yīng)當(dāng)密切聯(lián)系臨床并注重輔助其他檢測方式。

2.2 超聲。超聲檢查體現(xiàn)了無輻射作用、使用便捷、可重復(fù)性強等特點，其與腹部X線檢查相較，可反映氣腹、腸壁積氣、門靜脈積氣等征象，并能夠動態(tài)地展現(xiàn)腸壁狀態(tài)[7]。在腸壁血流灌注失?；蚰c壁變薄時，可提示出血穿孔風(fēng)險升高，而腹部X線檢查在這個階段可能尚未見特異性表現(xiàn)，因此超聲診斷能夠更及時地為臨床診斷提供有效的影像學(xué)參考依據(jù)。張寧等[8]在文獻報道中提出，腹部超聲檢查、腹部X線評分量表以及二者聯(lián)合檢測的特異性、敏感度及一致率均超出85%，且腹部X線評分量表與超聲檢查聯(lián)合使用的診斷效能最高，伴隨疾病嚴重程度加劇，腹部X線評分量表顯著增長，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。但超聲檢查因探頭靈敏度較低，因此對于圖像模糊問題還需進行與有效解決，當(dāng)前X片和超聲檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合評定是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎確診的重要檢查途徑，今后隨著探頭靈敏度逐步增強，超聲應(yīng)用于該病早期診斷中有著較為良好的發(fā)展前景。

2.3 腸道微生態(tài)。目前可通過16S RNA檢測方式對腸道微生物進行診斷，經(jīng)過評估腸道微生態(tài)，對早期診斷新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎具有一定作用[9]。通過高通量測序技術(shù)有助于對腸道微生物群落的多樣性及復(fù)雜性予以全面描述，具備測序迅速、通量高、準確度良好等優(yōu)勢，是當(dāng)前較為先進的腸道微生態(tài)檢測技術(shù)，但該項技術(shù)在當(dāng)前尚處于研究階段，還未在臨床中得到使用。

2.4 生物學(xué)標志物。尋找新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎診斷相關(guān)的生物標志物是臨床疾病早期診斷的分析熱點。目前和該病診斷有關(guān)的標志物包括：①非特異性標志物:涵蓋了細胞表面抗原、趨化因子、細胞因子以及血小板活化因子、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白等急性期蛋白[10]。這類標志物能夠較好地辨別新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎與非敗血癥相關(guān)疾病，但較難有效鑒別該病與敗血癥；②腸道特異性標志物：在腸道黏膜屏障引發(fā)功能障礙（特別是腸上皮細胞損傷）時，這類特異性標志物可釋放血液、糞便及尿液中，包括腸三葉因子、腸型脂肪酸結(jié)合蛋白等[11]。該類標志物特異性良好，但在采集標本方面有著嚴格要求，且有著復(fù)雜的檢測方式，可否廣泛運用于疾病早期識別及診斷中還待深入研究。

王俊平等[12]提出血清腸型脂肪酸結(jié)合蛋白與血清淀粉樣蛋表A可作為判斷新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎病情嚴重程度的參考指標，其在研究中發(fā)現(xiàn)，該?、?、Ⅲ期患兒的血清腸型脂肪酸結(jié)合蛋白與血清淀粉樣蛋表A水平均顯著高于Ⅰ期患兒與非消化系統(tǒng)疾病患兒（P＜0.05）。腸型脂肪酸結(jié)合蛋白為一種水溶性蛋白質(zhì)，其器官特異度較為顯著，其只存在于胃腸道黏膜，在空腸黏膜微絨毛頂側(cè)集聚較為明顯[13]。在正常狀況下，血循環(huán)中僅存在少量腸型脂肪酸結(jié)合蛋白，若發(fā)生腸道缺血，最先受累于腸黏膜絨毛，提高了黏膜細胞膜通透程度，且腸型脂肪酸結(jié)合蛋白可快速經(jīng)門靜脈、細胞膜、毛細淋巴管與毛細血管進至血循環(huán)，血腸型脂肪酸結(jié)合蛋白指標能夠早期反應(yīng)腸道受損狀況。臨床現(xiàn)階段關(guān)于生物學(xué)標志物在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的應(yīng)用價值方面還欠缺高質(zhì)量的研究試驗結(jié)果論證，且在明確診斷臨界值上也存在難度，因此還沒有常規(guī)運用至臨床中[14]。

2.5 基因組標記。雙胎妊娠中胎兒合并的支氣管肺發(fā)育不良、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血等均和家族遺傳基因相關(guān)[15]。由于此遺傳易感性，積極探尋一種具有良好特異度及敏感度的遺傳標志物對于早期診斷新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎具有積極意義。基因中的單核苷酸多態(tài)性編碼CPS-1屬于精氨酸合成中的主要酶，其水平增長和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的患病風(fēng)險呈現(xiàn)相關(guān)性。對該病遺傳標志物進行深入分析對臨床的鑒別與診斷存在一定潛力，但遺傳標志物在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病機制中的作用具有復(fù)雜性，因其和機體內(nèi)環(huán)境相互影響，當(dāng)前通過遺傳標志物對該病進行預(yù)測尚存在一定困難[16]。

3 結(jié)論

綜上所述，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎是嚴重危及患兒生命健康的胃腸道疾病，其病因復(fù)雜，早期診斷、盡早干預(yù)是影響該病患兒轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。腹部X線、超聲、生物學(xué)標志物、基因組標記等診斷技術(shù)均有其優(yōu)勢和不足，仍需通過大樣本、多中心的臨床對照試驗進行深入研究，以針對性預(yù)防和控制新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生，進一步提高臨床診斷的準確性、科學(xué)性。