祝兆萌，黃克武

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)，北京 100026）

0 引言

ACOS作為COPD發(fā)展到中后期致使患者死亡的重要原因，ACOS的主要病理特征是持續(xù)性的氣流受損，同時(shí)又伴有支氣管哮喘以及COPD二者的臨床特點(diǎn)，特異反應(yīng)性以及氣道反應(yīng)的過(guò)度在A(yíng)COS的發(fā)展過(guò)程中有著重要的作用[1]。發(fā)生ACOS可能會(huì)與ADAM33基因、ORMDL3基因以及ABHD2基因的突變有較大關(guān)系。ADAM33基因是與支氣管哮喘的易感性以及氣道高反應(yīng)性有一定關(guān)系，ORMDL3基因作為過(guò)敏原的誘導(dǎo)性基因，會(huì)增強(qiáng)機(jī)體中的CD4T細(xì)胞的活性，參與在支氣管哮喘的發(fā)展中；ABHD2基因是可以通過(guò)含有水/β水解酶折疊的蛋白質(zhì)，可以很好地維持肺泡結(jié)構(gòu)具有的完整性[2]。和COPD患者進(jìn)行比較，在采用計(jì)算機(jī)斷層掃描的密度測(cè)量可以看到ACOS患者出現(xiàn)肺氣腫的程度相對(duì)較低，肺氣腫的分布情況有所不同，在使用支氣管擴(kuò)張劑后的空氣潴留征相比更多，血漿以及痰標(biāo)本中的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的計(jì)數(shù)更多，表面的活性蛋白A、可溶性的受體晚期糖基化的終末產(chǎn)物以及中性粒細(xì)胞明膠酶有關(guān)的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）均可能作為診斷ACOS的潛在診斷標(biāo)志物。在臨床治療這類(lèi)疾病中主要采用藥物治療，較為常見(jiàn)治療藥物有支氣管擴(kuò)張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素等，但是現(xiàn)目前并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[3]。

1 ACOS發(fā)病機(jī)理

在1960年曾有人提出氣道的疾病，包括哮喘、肺氣腫以及慢性支氣管炎，都是被認(rèn)為具有共同遺傳起源，慢性的非特異性肺疾主要的單一表現(xiàn)方式，并且不同疾病的后續(xù)表達(dá)都是通過(guò)個(gè)體遺傳因素以及環(huán)境的暴露差異來(lái)進(jìn)行解釋?zhuān)@樣的推測(cè)也被稱(chēng)之為“荷蘭假設(shè)”。同時(shí)也有另一種觀(guān)點(diǎn)出現(xiàn)，此觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為哮喘以及COPD作為不同的疾病類(lèi)型，也有著不同的病理機(jī)制，這樣的觀(guān)念也稱(chēng)之為“英國(guó)假說(shuō)”。這兩種說(shuō)法都有其各自的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)目前認(rèn)為出現(xiàn)哮喘以及COPD兩種病癥類(lèi)型，可以將其診斷為ACOS，并且ACOS也是COPD病情發(fā)展中后期致使死亡的主要因素[4]。增加支氣管哮喘以及COPD重疊進(jìn)行發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要是因特異性反應(yīng)以及氣道高反應(yīng)性，氣道的反應(yīng)過(guò)度不僅會(huì)加強(qiáng)支氣管哮喘出現(xiàn)的病理特征，也是COPD出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。

1.1 氣道重塑。和單純出現(xiàn)COPD患者比較，ACOS患者和氣道疾病關(guān)系相對(duì)較為密切，在病理學(xué)中認(rèn)為COPD主要的特征是氣道炎癥以及氣道重塑。涉及到小氣道和呼吸性細(xì)支氣管以及遠(yuǎn)端的實(shí)質(zhì)破壞，進(jìn)而致使出現(xiàn)肺氣腫。小氣道出現(xiàn)變化以及發(fā)生肺氣腫都會(huì)致使氣流受到限制，對(duì)長(zhǎng)期吸煙的患者來(lái)講，相應(yīng)的藥物會(huì)誘發(fā)小葉性的肺氣腫和氣道重塑，共同參與在COPD的病情發(fā)展中。而生物或化學(xué)的煙霧會(huì)加劇氣道重塑，對(duì)于肺氣腫的影響相對(duì)較小。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥作為COPD知道遺傳原因，會(huì)致使小葉性的肺氣腫以及氣道重塑，但是嚴(yán)重程度相對(duì)較小。除此之外，支氣管哮喘的表現(xiàn)出的特征和COPD相同，是氣道炎癥以及氣道重塑，但是支氣管哮喘會(huì)涉及到較大、較小等氣道，雖然在支氣管哮喘的患者中可能出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的改變，但是實(shí)際改變相對(duì)較小，通常和對(duì)生命相關(guān)疾病或者急性加重相關(guān)。

1.2 炎癥機(jī)制。從客觀(guān)的表面顯示，支氣管哮喘的炎癥驅(qū)動(dòng)因子與COPD有著較大的區(qū)別。支氣管哮喘的炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞以及Th2細(xì)胞有較大關(guān)系，這樣的觀(guān)點(diǎn)也是大多學(xué)者所認(rèn)可的。在COPD的炎癥機(jī)制中，普遍認(rèn)為是與中性粒細(xì)胞相關(guān)，但是根據(jù)最新的研究結(jié)果顯示支氣管哮喘患者，尤其是在病情發(fā)展至中度或者是重度癥狀的患者中，氣道中有著大量的中性粒細(xì)胞，有30%～40%的COPD患者中氮液和外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的計(jì)數(shù)有較大升高。除此之外，因?yàn)镃OPD患者氣道中也有可能出現(xiàn)與支氣管哮喘相關(guān)的特點(diǎn)，人們對(duì)支氣管哮喘中Th2的細(xì)胞致病相關(guān)機(jī)制獨(dú)特性有一定質(zhì)疑。收集COPD患者相關(guān)基因數(shù)據(jù)信息，健康患者相比較吸煙組的患者，COPD患者氣道中更加具有支氣管哮喘的特征，主要是因?yàn)門(mén)h2炎癥途徑的相關(guān)基因來(lái)組成。和沒(méi)有出現(xiàn)Th2的生物特征COPD患者進(jìn)行比較，具有高Th2基因的COPD患者使用支氣管擴(kuò)張劑的過(guò)程中表現(xiàn)出較大的可逆性，外周以及組織中的嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)明顯增多，進(jìn)行吸入性糖皮質(zhì)激素的生理表現(xiàn)更好?？梢酝茰y(cè)出呼吸道中富含Th2的COPD患者可能來(lái)代替ACOS的患者，但是還需要相關(guān)臨床研究進(jìn)行證實(shí)此假設(shè)。

2 ACOS遺傳學(xué)因素

ACOS和支氣管哮喘以及COPD間有著一定遺傳基因的重疊，且ACOS發(fā)生可能和支氣管哮喘、COPD兩種疾病具有的遺傳因素、病理機(jī)制以及發(fā)病機(jī)制等有關(guān)因素有著重要關(guān)系。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，遺傳學(xué)相關(guān)分析技術(shù)的進(jìn)步，部分學(xué)者分析出與支氣管哮喘、COPD的有關(guān)疾病易感基因做以分析。

2.1 ADAM33（A Disintegrin and Metalloprotease Domain）基因。ADAM33基因作為編碼ADAM（整合素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域）基因家族中的基因之一，它可以抑制細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)間的相互作用，并且與受精和肌肉發(fā)育以及神經(jīng)發(fā)生等多個(gè)生物過(guò)程相關(guān)。近些年的發(fā)展中，ADAM基因被檢出認(rèn)為和支氣管哮喘、氣道高反應(yīng)性均有一定的基因關(guān)系。ADAM33是在氣管的平滑肌以及上皮細(xì)胞中均有所表達(dá)，同時(shí)也參與再起到進(jìn)行重塑的過(guò)程中。ADAM33基因也與嬰兒階段肺功能的發(fā)育、支氣管哮喘患者以及COPD肺部功能發(fā)展進(jìn)程均有較大關(guān)系。

2.2 ORMDL3（Orosomucoid like 3）基因。ORMDL3基因就是位于人體染色體17q21之上，是編碼ER中基因跨膜蛋白基因中的成員，是存在內(nèi)質(zhì)的網(wǎng)膜之中。它可以有效抑制蛋白所修飾的細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞外部的刺激，從而加快內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行折疊異常或者是結(jié)構(gòu)異常的蛋白累積。會(huì)影響正常人體重的CD4+T細(xì)胞所具有的活性，有效加強(qiáng)其活性，但不會(huì)對(duì)單核細(xì)胞造成影響?，F(xiàn)目前已知ORMDL3基因作為過(guò)敏原誘導(dǎo)型的基因在小白鼠以及人體的氣道中的上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中有著較高的表達(dá)，除此之外，在T細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞中表達(dá)較高。通過(guò)相關(guān)的記憶研究顯示此類(lèi)基因是和小兒哮喘發(fā)生的主要關(guān)聯(lián)基因之一。

2.3 ABHD2（α/β hydrolase domain containing 2 gene）基因。ABHD2是α/β水解酶基因中成員，位于人體染色體的15q26上，ABHD2基因所表達(dá)肺泡Ⅱ型的上皮細(xì)胞以及支氣管的平滑肌細(xì)胞，ABHD2作為含有α/β水解酶折疊的蛋白質(zhì)，此類(lèi)蛋白在多種的酶中可以起到催化結(jié)構(gòu)域的作用。部分學(xué)者ABHD2基因的小白鼠模型，來(lái)觀(guān)察小白鼠肺部中炎癥引起的變化的情況，蛋白酶－抗蛋白酶系統(tǒng)出現(xiàn)失去平衡或者肺部的結(jié)構(gòu)造成破壞，都會(huì)致使肺氣腫出現(xiàn)，肺泡中的磷脂代謝發(fā)生紊亂就會(huì)引發(fā)肺氣腫，ABHD2基因的表達(dá)可以在肺部結(jié)構(gòu)具有完整性的維持過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

3 ACOS臨床診斷

在2014年的哮喘全球防治創(chuàng)議以及全球防治創(chuàng)議指南中對(duì)于A(yíng)COS臨床診斷提出第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，并且此指南被多個(gè)國(guó)家的權(quán)威學(xué)會(huì)所認(rèn)可。大多指南認(rèn)為出現(xiàn)ACOS的患者可能都有以下幾個(gè)因素：①不完全可逆的氣流受到限制；②具有香煙煙霧的暴露史；③患有特應(yīng)性的過(guò)敏史或者是哮喘病史。其他的診斷相關(guān)因素包括患者的氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的增加，全身出現(xiàn)炎癥，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素使用反應(yīng)較好，呼出氣體一氧化氮濃度明顯升高等。但是因?yàn)锳COS臨床特點(diǎn)與支氣管哮喘以及COPD有較多重疊之處，需要有直接有效的方法來(lái)進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別。

3.1 影像學(xué)檢查?？梢圆捎糜?jì)算機(jī)斷層掃描（CT）來(lái)對(duì)COPD患者做以診斷，可以通過(guò)直接觀(guān)察肺部實(shí)質(zhì)受到的破壞、氣道重塑和出現(xiàn)的伴隨感染，但是采用主觀(guān)的視覺(jué)評(píng)估，對(duì)慢性的氣流受限進(jìn)行識(shí)別敏感度較差，并且具有一定難度。通過(guò)CT密度測(cè)量，不僅可以為其提供定量肺部密度的相關(guān)信息，還可以提供相應(yīng)的體積數(shù)據(jù)?？梢詠?lái)診斷以氣流受到限制作為特征的疾病類(lèi)型，幫助慢性氣道類(lèi)疾病做以表型的分析?，F(xiàn)目前對(duì)于A(yíng)COS者進(jìn)行CT特征研究相對(duì)較少，部分學(xué)者認(rèn)為通過(guò)吸氣以及呼氣階段中使用支氣管擴(kuò)張劑的COPD患者以及ACOS患者的低劑量容積CT成像，通過(guò)對(duì)CT密度測(cè)定法中的ACOS影像特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，ACOS患者的肺氣腫程度相比COPD患者較低，并且肺氣腫的具體分布也不相同，使用支氣管擴(kuò)張劑中的空氣潴留征較多。

3.2 生物標(biāo)志物。血漿以及痰標(biāo)本中的嗜酸性粒細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等相關(guān)生物標(biāo)志物，可以用來(lái)對(duì)支氣管哮喘、COPD及ACOS的鑒別診斷。支氣管哮喘患者炎癥主要是因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞參與在內(nèi)，并通過(guò)對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞的介導(dǎo)，COPD患者相比較ACOS患者的外周血、痰中的嗜酸性粒細(xì)胞所具有的計(jì)數(shù)相對(duì)較高。在臨床的實(shí)踐中大多是選擇間接的標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行研究。

4 ACOS臨床治療

對(duì)于在臨床治療中ACOS的患者，要依據(jù)相應(yīng)的原則，將支氣管哮喘以及COPD的相關(guān)治療指南來(lái)作為原則[5]。但是因?yàn)锳COS的臨床相關(guān)癥狀更加嚴(yán)重，以后情況較差，在治療過(guò)程中依據(jù)患者的具體情況以及病情發(fā)展?fàn)顩r為其制定詳細(xì)的治療計(jì)劃，并且在治療過(guò)程中加以護(hù)理干預(yù)，積極鼓勵(lì)患者養(yǎng)成良好的生活方式，降低在環(huán)境中對(duì)肺部毒素的暴露，保證患者每年進(jìn)行流感疫苗的接種[6]。治療ACOS的重點(diǎn)內(nèi)容是控制病情的反復(fù)發(fā)作，在控制的基礎(chǔ)之上開(kāi)展治療工作，對(duì)治療效果做以準(zhǔn)確評(píng)估。

4.1 支氣管擴(kuò)張劑。支氣管擴(kuò)張劑緩解藥物在病情的早期有著重要作用，依據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短，支氣管擴(kuò)張劑又將其分為長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑和短效支氣管擴(kuò)張劑，在相關(guān)指南中指出短效的支氣管擴(kuò)張劑對(duì)于支氣管哮喘以及COPD均有良好的作用，并且可以作為緩解病情較復(fù)雜晚期或者是病情嚴(yán)重階段中的突破性藥物，短效支氣管擴(kuò)張劑中主要是沙丁胺醇，在使用一定劑量的沙丁胺醇后，患者肺功能會(huì)出現(xiàn)下降，并且恢復(fù)在擴(kuò)張前的90%。

4.2 糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素對(duì)于氣道炎癥的控制有著較為顯著的作用，可以有效降低病情發(fā)作的嚴(yán)重程度以及發(fā)作頻率，可以有效改善患者的肺部功能，抑制多種的介導(dǎo)因子以及細(xì)胞類(lèi)型所參與的過(guò)敏性或非過(guò)敏性的炎癥。在使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療過(guò)程中，用藥相對(duì)較為安全，并且副作用較少。比如在曹林發(fā)[7]的研究中采用布地奈德來(lái)進(jìn)行治療作為腎上腺皮質(zhì)分泌的類(lèi)膽固醇激素，是屬于糖皮質(zhì)激素中的一種，通過(guò)增加患者平滑肌的細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中溶酶體膜具有的穩(wěn)定性，同時(shí)可以很好的抑制機(jī)體出現(xiàn)的免疫反應(yīng)，達(dá)到對(duì)組胺等具有過(guò)敏活性的遞質(zhì)產(chǎn)生抑制作用。

4.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物以及抗IgE和抗IL-5治療。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的相關(guān)藥物具有一定的抗炎以及免疫調(diào)節(jié)等作用，可以有效抑制中性粒細(xì)胞進(jìn)行激活的能力。在有關(guān)實(shí)驗(yàn)中顯示大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的藥物對(duì)于氣道黏液的不斷分泌有較強(qiáng)的抑制作用，有效緩解局部炎癥情況的出現(xiàn)，改變氣道所具有的通氣功能，減少病情發(fā)作的頻率，從而有效改善患者的生存質(zhì)量，因此可以將大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的相關(guān)藥物應(yīng)用在A(yíng)COS患者的臨床治療中。對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞所導(dǎo)致引起的相關(guān)炎癥反應(yīng)，IgE和抗IL-5具有較強(qiáng)的抑制作用，在有關(guān)的研究報(bào)告中顯示對(duì)患者進(jìn)行治療可以有效抑制病情的惡化發(fā)展程度以及降低住院治療的概率。

4.4 護(hù)理干預(yù)。對(duì)于出現(xiàn)ACOS的患者，在未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)事件分析中主要是肺功能的發(fā)展以及加重事件的出現(xiàn)，在中國(guó)COPD的診斷指南中認(rèn)為對(duì)患者加強(qiáng)護(hù)理干預(yù)以及管理，可以有效提高患者及家屬對(duì)于病情癥狀的認(rèn)知，積極配合治療工作的開(kāi)展，可以有效減少病情反復(fù)發(fā)作的概率，保持病情可以穩(wěn)定，改善患者的生存質(zhì)量。在選擇相應(yīng)治療藥物的過(guò)程中，還有結(jié)合科學(xué)的護(hù)理干預(yù)，保證患者的臨床治療效果。在國(guó)外相關(guān)的研究中，對(duì)ACOS患者實(shí)行護(hù)理干預(yù)可以有效改善其身體狀況以及機(jī)體功能，對(duì)生活質(zhì)量的改變有較大的作用。比如在劉雪霞[8]的研究中，通過(guò)選擇71例ACOS的患者來(lái)對(duì)其治療過(guò)程中給予相應(yīng)的護(hù)理干預(yù)價(jià)值較為顯著。和患者進(jìn)行家屬進(jìn)行有效溝通，定時(shí)關(guān)注患者的日常生活質(zhì)量以及心理狀況，及時(shí)對(duì)其進(jìn)行指導(dǎo)，提高患者在治療過(guò)程中的配合度以及積極性，保證用藥治療中的效果。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，雖然支氣管哮喘以及COPD的病理機(jī)制有較大差別，但是二者合并出現(xiàn)病情狀況較為復(fù)雜。ACOS病程時(shí)間較長(zhǎng)并且很容易復(fù)發(fā)，在A(yíng)COS患者進(jìn)行臨床治療中，可以通過(guò)支氣管擴(kuò)張劑以及糖皮質(zhì)素等來(lái)進(jìn)行癥狀控制，在治療過(guò)程中可以結(jié)合相應(yīng)的護(hù)理干預(yù)來(lái)保證治療效果。但是在醫(yī)學(xué)的發(fā)展過(guò)程中還要加強(qiáng)對(duì)其診斷以及治療的研究，幫助臨床醫(yī)師可以準(zhǔn)確診斷，為其治療選擇做以指導(dǎo)。