馮潔 潘存?zhèn)?陳紅莉 段楊麗

胃癌在全球惡性腫瘤排名中，其發(fā)病率位列第四，致死率位列第二[1]。該病早期缺乏特異性癥狀，胃鏡和活組織檢查是現(xiàn)階段確診胃癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而其有創(chuàng)性和高費(fèi)用的特點(diǎn)不利于早期胃癌篩查的開展[2]。盡管目前癌癥的治療技術(shù)取得了進(jìn)步，但胃癌的全球五年生存率通常卻達(dá)不到30%[3]。診斷延誤是目前影響患者治療和預(yù)后的重要原因，殺滅癌細(xì)胞也是臨床攻克癌癥的關(guān)鍵難題。目前已知自噬參與多種類型腫瘤的發(fā)病，也是細(xì)胞死亡的重要方式之一[4]，這為胃癌的檢測和治療提供了新的策略。然而自噬在胃癌中的發(fā)病機(jī)制尚不明確，本文總結(jié)現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)自噬在胃癌中的作用機(jī)制及其研究意義和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 自噬

自噬通常指細(xì)胞自噬，它是細(xì)胞在饑餓等應(yīng)激狀態(tài)下將自身病變細(xì)胞器或受損細(xì)胞質(zhì)蛋白吞噬進(jìn)囊泡中形成自噬體，并與溶酶體結(jié)合成自噬溶酶體，進(jìn)而降解所包裹內(nèi)容物并產(chǎn)生能量再循環(huán)利用的過程[5]，這是一種進(jìn)化高度保守的細(xì)胞分解代謝過程。這個(gè)過程可以將衰老、變性或受損的分子以及細(xì)胞器進(jìn)行降解和再利用，有利于生物合成；同時(shí)可以預(yù)防性的清除和破壞非正常分子和細(xì)胞器，以減少大量有害物質(zhì)蓄積，防止細(xì)胞發(fā)生DNA突變或癌變。正常的細(xì)胞自噬水平相當(dāng)?shù)?，維持著機(jī)體正常生理代謝，但被外部不良因素激活時(shí)，則可能造成細(xì)胞自噬性死亡。因此自噬具有促進(jìn)和抑制細(xì)胞生存的雙向作用。根據(jù)自噬這一特性近年來人們開始將細(xì)胞自噬用于腫瘤形成、發(fā)展機(jī)制的探討并取得了一定成就。有報(bào)道稱，在腫瘤形成的前期，自噬可以抑制腫瘤細(xì)胞的生成，而當(dāng)腫瘤形成后，特別是在腫瘤自身血管網(wǎng)尚未建立完善的快速增長期，自噬不僅為腫瘤生長提供必需的氮源，還能幫助腫瘤細(xì)胞清除代謝垃圾，甚至抵抗化療藥物的侵襲，成為腫瘤生長的“幫兇”[6]。

2 自噬基因與胃癌發(fā)生

2.1 Klotho基因

Klotho基因是已經(jīng)被證明的腫瘤抑制基因，最初是從衰老的小鼠中克隆成功的，參與癌癥等腫瘤細(xì)胞的凋亡和自噬[7]。文獻(xiàn)[8]研究顯示其在胃癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了低表達(dá)的klotho基因及相關(guān)蛋白，當(dāng)使用DNA去甲基化藥物使klotho表達(dá)增加后，胃癌細(xì)胞增殖受到抑制，說明高表達(dá)的Klotho誘導(dǎo)了自噬，進(jìn)而引起了胃癌細(xì)胞死亡。Song等[9]發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞株GC-7901中Klotho蛋白表達(dá)量遠(yuǎn)低于正常對(duì)照組；而Klotho組胃癌細(xì)胞中Klotho蛋白表達(dá)量、癌細(xì)胞凋亡率、癌細(xì)胞G0/G1期比例明顯高于陰性對(duì)照組和空白對(duì)照組，但癌細(xì)胞增殖率卻明顯低于兩對(duì)照組，說明胃癌細(xì)胞株中Klotho基因的表達(dá)降低，且過表達(dá)的Klotho基因可以抑制胃癌細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡。Klotho基因?qū)δ[瘤早期的形成具有抑制作用，其誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬的具體機(jī)制還有待深入探索。另有報(bào)道稱胃癌細(xì)胞的分化程度及分期也都有Klotho基因的參與，值得進(jìn)一步研究。

2.2 PTEN基因

PTEN是人類腫瘤抑制基因之一，具有磷酸酯酶活性，最易發(fā)生突變。主要通過兩種機(jī)制調(diào)節(jié)自噬：（1）mTOR依賴型自噬：主要通過PI3K/AKT/mTOR抑制脂質(zhì)磷酸酯酶活性對(duì)自噬過程進(jìn)行調(diào)控，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。（2）mTOR非依賴型自噬：AMPK的激活取決于細(xì)胞核中PTEN的表達(dá)，并通過抑制mTOR和激活p53等多種機(jī)制誘導(dǎo)自噬[10]。此外PTEN激活自噬的途徑還包括促使eIF2α通路磷酸化、交叉影響其他腫瘤抑制劑來實(shí)現(xiàn)?；赑TEN的特性，其一般在胃癌發(fā)生的早期發(fā)揮腫瘤抑制作用。

2.3 Beclin-1基因

Beclin-1基因與自噬相關(guān)基因ATG6/vps30同源，它可與P13K組成復(fù)合體，并形成自噬囊泡，是誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬的關(guān)鍵基因[11]，Shimizu等[12]在非凋亡程序性細(xì)胞死亡的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Beclin-1處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)可終止因Bcl-2原癌蛋白表達(dá)上調(diào)而誘發(fā)的非凋亡性細(xì)胞死亡。通常認(rèn)為Beclin-1基因表達(dá)蛋白可抑制腫瘤的形成與生長，是一種雙等位抑癌基因，然而當(dāng)某種因素導(dǎo)致Beclin-1缺失時(shí)，自噬活性被改變，因Beclin-1位點(diǎn)在易導(dǎo)致腫瘤突變的人類染色體17q21上，可造成大多數(shù)臟器細(xì)胞出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。鄭華川等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Beclin-1在彌漫型胃癌中的表達(dá)低于腸型和混合型；Beclin-1表達(dá)與患者胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，并與胃癌預(yù)后呈正相關(guān)，提示Beclin-1檢測有助于預(yù)測胃癌預(yù)后，并可以作為基因治療的靶標(biāo).黃俊玲等[14]認(rèn)為，Beclin-1蛋白在胃癌組織中的表達(dá)率遠(yuǎn)低于其在癌旁組織的表達(dá)率，說明Beclin-1低表達(dá)可能與胃癌關(guān)系密切.武冰潔等[15]通過Beclin-1在胃癌中表達(dá)意義的Meta分析顯示，胃癌組織中Beclin-1蛋白的陽性表達(dá)率低于非胃癌組織；在Ⅲ、Ⅳ期的胃癌組織表達(dá)遠(yuǎn)低于Ⅰ、Ⅱ期者，在有淋巴轉(zhuǎn)移者的表達(dá)低于無淋巴轉(zhuǎn)移患者，癌細(xì)胞分化程度低的患者的Beclin-1表達(dá)低于中/高分化程度患者，提示Beclin-1低表達(dá)可能是胃癌發(fā)生的重要原因，Beclin-1對(duì)胃癌的進(jìn)展起著調(diào)控作用。然而目前關(guān)于Beclin-1基因與胃癌關(guān)系的研究仍存在一定的爭議。Ahn等[16]研究則表明Beclin-1在胃癌組織中存在高表達(dá)，其在正常黏膜上皮未見表達(dá)，這可能是Beclin-1與某種促胃癌因子發(fā)生對(duì)抗的結(jié)果，也可能是Beclin-1在胃癌發(fā)展不同階段的差異體現(xiàn)。另有研究認(rèn)為Beclin-1高表達(dá)容易出現(xiàn)在胃癌發(fā)生的相對(duì)早期階段，可能有助于實(shí)現(xiàn)胃癌的早期診斷。

2.4 幽門螺桿菌與胃癌

幽門螺桿菌是生存于胃部及十二指腸各區(qū)域內(nèi)的革蘭陰性微需氧菌，它是胃癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，2%～3%的幽門螺桿菌感染的患者最終發(fā)展成胃癌[17]。其中細(xì)胞毒相關(guān)基因A（CagA）和空泡毒素A（VacA）是幽門螺桿菌主要的致病因子，VacA和CagA與胃癌大多自噬的發(fā)生有關(guān)[18]。VacA是幽門螺桿菌調(diào)節(jié)自噬的主要方式，研究指出，當(dāng)胃黏膜細(xì)胞短期暴露于VacA時(shí)，即可使自噬水平增加，并抑制腫瘤的生長；當(dāng)胃上皮細(xì)胞長時(shí)間暴露于VacA時(shí)，將影響抗吞噬通路，導(dǎo)致活性氧大量生成，促使有缺陷的自噬體堆積，引起DNA突變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。而CagA可能通過PI3K-AKT/mTOR信號(hào)通路來抑制自噬。CagA一旦進(jìn)入到胃上皮細(xì)胞，就可能被酪氨酸磷酸化，過程中因許多信號(hào)因子被激活，改變了聚合肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、誘導(dǎo)了細(xì)胞炎性反應(yīng)并啟動(dòng)了細(xì)胞凋亡和自噬。因此根除幽門螺桿菌，提高自噬，有助于預(yù)防胃癌發(fā)生。Terebiznik等[19]的研究表明，自噬是幽門螺桿菌和毒力因子共同誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷機(jī)制在腫瘤細(xì)胞中作用的結(jié)果，因而降解毒力因子可在一定程度上減輕細(xì)胞損傷，保護(hù)宿主細(xì)胞。目前幽門螺桿菌與自噬在胃癌形成中的分子機(jī)制還不明確，需進(jìn)一步研究。

3 胃癌中調(diào)節(jié)自噬的信號(hào)通路

3.1 PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路

PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路是一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，通過整合各種上游激酶信號(hào)（如營養(yǎng)素、生長因子和能量），來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和增殖[20]。PI3K是促進(jìn)磷酸肌醇3-羥基團(tuán)磷酸化的一類脂質(zhì)激酶，它通過第Ⅲ類激酶合成的PI3P作為啟動(dòng)信號(hào)生成自噬體；Akt通常可以介導(dǎo)Beclin-1的磷酸化，促進(jìn)Beclin-1其波形蛋白及14-3-3蛋白間相互作用，波形蛋白表達(dá)隨即下降，自噬被激活，進(jìn)而抑制Akt誘導(dǎo)的癌變[21]；而當(dāng)Beclin-1發(fā)生基因突變時(shí)，雖然Akt對(duì)其介導(dǎo)的磷酸化作用失效，但自噬也能被激活，同樣能達(dá)到抑制Akt誘導(dǎo)的癌變的目的。mTORC1是調(diào)節(jié)自噬的重要物質(zhì)，參與自噬負(fù)調(diào)控。當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)不缺乏時(shí)，mTORC1可以通過胰島素激活A(yù)kt級(jí)聯(lián)反應(yīng)或者利用自噬本身所產(chǎn)生的游離氨基酸來增強(qiáng)其活性，并減弱FoxO的保護(hù)性自噬作用，從而抑制自噬的發(fā)生。相反，當(dāng)營養(yǎng)缺乏時(shí)，mTORC1發(fā)生失活，可造成自噬發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)?？傊甈I3K-Akt-mTOR信號(hào)通路被激活，可對(duì)胃癌細(xì)胞增長、形成、侵襲及藥物治療起到重要的調(diào)控作用[22]。

3.2 AMPK/mTOR/ULK1信號(hào)通路

mTOR是調(diào)節(jié)自噬的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，絲氨酸-蘇氨酸激酶ULK1是其最重要的依賴蛋白。ULK1能夠促進(jìn)磷酸化并引導(dǎo)促自噬分子轉(zhuǎn)位，抑制mTOR的活性，可增強(qiáng)ULK1和自噬之間的作用，從而誘導(dǎo)自噬[23]。營養(yǎng)物質(zhì)氨基酸（ATP）等可保持mTOR的活性，當(dāng)AMPK通路缺乏ATP等營養(yǎng)物質(zhì)時(shí)可抑制mTOR的活性，并直接激活ULK1，使自噬水平增加。此外，自噬的發(fā)生和進(jìn)展需要自噬體，而自噬體的形成則主要依靠35種以上的蛋白調(diào)節(jié)，并與溶酶體融合而成。自噬相關(guān)基因蛋白ATG5、ATG7和ATG12均接受AMPK、ULK1或者去乙?；鹊恼{(diào)控，與自噬體的形成關(guān)系密切。mTOR激活促使Akt信號(hào)通路發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)自噬作用，因此聯(lián)合使用mTOR、Akt抑制劑可增強(qiáng)Akt/mTOR信號(hào)通路的抑制，并能夠協(xié)同細(xì)胞毒性對(duì)胃癌細(xì)胞發(fā)揮作用，進(jìn)而誘導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白激酶依賴的自噬性細(xì)胞死亡。

3.3 NF-κB信號(hào)通路

NF-κB信號(hào)通路是由細(xì)胞外刺激引起的，NF-κB抑制劑SN50可引起具有損害調(diào)節(jié)的自噬蛋白的顯著升高，該種自噬調(diào)控蛋白實(shí)際是一類溶酶體蛋白，因此可導(dǎo)致自噬體的聚集，自噬進(jìn)而被激活，并誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株SGC7901的凋亡。Beclin-1是自噬在癌癥形成第一階段不可缺少的關(guān)鍵基因，NF-κB信號(hào)通路可能與Beclin-1自噬基因形成交互作用[24]，借此參與腫瘤的形成。

4 胃癌的自噬標(biāo)志物

4.1 LC3

LC3是第一種在高等動(dòng)物真核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的自噬體膜蛋白，可作為哺乳動(dòng)物細(xì)胞檢測自噬活動(dòng)的標(biāo)志物，通常以LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ兩種形式存在于細(xì)胞中。在沒有自噬發(fā)生時(shí)，LC3-Ⅰ經(jīng)細(xì)胞合成，而自噬發(fā)生后LC3-Ⅰ經(jīng)類泛素化修飾并結(jié)合磷脂質(zhì)PE形成LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ的水平與自噬水平呈正比，因此通過實(shí)驗(yàn)室檢測LC3或LC3-Ⅱ水平可以判斷自噬啟動(dòng)情況，此外LC3還可以反應(yīng)自噬體和核內(nèi)體、溶酶體晚期的融合情況。楊勇明等[25]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中LC3的陽性表達(dá)率明顯低于癌旁組織，且LC3的表達(dá)水平與胃癌的發(fā)展程度相關(guān)。Masuda等[26]研究自噬在胃癌中的臨床病理學(xué)意義中發(fā)現(xiàn)，LC3確定的自噬與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤和肝轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)；Kaplan-Meier生存曲線表明，LC3與胃癌患者尤其是Ⅰ期疾病患者的不良存活率顯著相關(guān)。提示胃癌患者LC3確定的自噬作用出現(xiàn)減弱。

4.2 p62/SQSTM1

p62/SQSTM1是一種自噬降解底物蛋白，是檢測自噬活動(dòng)的另一個(gè)標(biāo)志物，也是LC3和待降解泛素化蛋白聚合物的中介物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，低分化胃癌中p62/SQSTM1和LC3蛋白水平明顯高于正常胃黏膜細(xì)胞[27]。p62/SQSTM1的持續(xù)高表達(dá)還可以改變NF-κB基因及其調(diào)控作用，因此p62/SQSTM1是胃癌自噬發(fā)生的一個(gè)重要信號(hào)元件。

5 自噬與胃癌轉(zhuǎn)移

5.1 細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解

MMP是降解ECM的金屬蛋白酶，在胃癌細(xì)胞株中，激活mTOR可促進(jìn)MMP的產(chǎn)生，同時(shí)加速ECM的降解，為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供條件[28]。細(xì)胞能量傳感器AMPK可以抑制mTOR蛋白的活化并誘導(dǎo)自噬，并防止脫離ECM的癌細(xì)胞發(fā)生“失巢凋亡”，還能為其提供持續(xù)的營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而誘導(dǎo)胃癌早期轉(zhuǎn)移。

5.2 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

長鏈非編碼RNA-HULC是一種最初在肝癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的致癌基因，如今在胃癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的RNA-HULC，在胃癌細(xì)胞株中，高表達(dá)的HULC通過激活自噬而增強(qiáng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。SIRTl是一種去乙?；福渥饔门cHULC類似，他是通過LC3等自噬相關(guān)蛋白脫乙?；瘑?dòng)自噬的，其高表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、癌細(xì)胞侵襲能力有關(guān)。

5.3 胃癌腫瘤血管的形成

眾所周知，腫瘤血管的形成需要大量營養(yǎng)物質(zhì)，而自噬造成大量凋亡細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)被降解，為胃癌腫瘤“血管生成擬態(tài)模式”的完成提供了條件，并提高了胃癌細(xì)胞生存和侵襲能力。有研究發(fā)現(xiàn)，利用干擾技術(shù)抑制自噬基因beclin-1后發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的存活和侵襲能力降低，且腫瘤血管無法形成，這進(jìn)一步證實(shí)自噬有可能是腫瘤血管生成不可缺少的必要條件。另外通過以往研究得知，正常細(xì)胞在缺乏養(yǎng)分的情況下仍能增殖，而當(dāng)自噬被抑制后，上述細(xì)胞增殖則停止，這與自噬在被干擾后其在缺氧環(huán)境的生存能力發(fā)生改變有關(guān)。同樣胃癌腫瘤組織深處缺乏血液供應(yīng)，內(nèi)部缺乏養(yǎng)料且又存在大量的代謝垃圾，若此時(shí)被能量缺乏、炎癥等激活的細(xì)胞自噬將大量內(nèi)容物降解并產(chǎn)生能量進(jìn)入循環(huán)再利用后，就為促進(jìn)腫瘤血管生成擬態(tài)、維持腫瘤生存提供了保證和基礎(chǔ)。

6 自噬研究的意義

6.1 胃癌篩查

胃癌的發(fā)生涉及諸多因素，由于其早期臨床癥狀不典型，導(dǎo)致半數(shù)以上的患者在確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因?yàn)槲赴┑狞S金診斷標(biāo)準(zhǔn)是胃鏡及組織活檢，這類檢測具有創(chuàng)傷性，不易被廣大高風(fēng)險(xiǎn)人群所接受，因此造成胃癌早期診斷率低。如今細(xì)胞自噬的研究有可能扭轉(zhuǎn)這一現(xiàn)狀。例如長鏈非編碼RNA（簡稱lncRNA）能夠以外泌體的形式分泌到細(xì)胞外，造成體液中外泌體廣泛分布，此時(shí)與腫瘤相關(guān)的外泌體就會(huì)參與腫瘤細(xì)胞與基底細(xì)胞的遺傳信息交換，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長。有報(bào)道指出lncRNA有望成為診斷早期胃癌的潛在標(biāo)志物，而由于lncRNA可直接在人體血液、唾液中獲取，采集方便，容易被患者接受，將來有可能使更多的胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群從中獲益。

6.2 治療方面

自噬在腫瘤的各個(gè)階段均表現(xiàn)出錯(cuò)綜復(fù)雜且自相矛盾的過程，一方面，基礎(chǔ)自噬可以防止正常細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，另一方面，在長期代謝損害、氧化應(yīng)激和缺乏營養(yǎng)物質(zhì)的情況下，持久而過度的自噬上調(diào)同樣可造成細(xì)胞死亡。因此根據(jù)自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的特點(diǎn)，臨床做了大量研究發(fā)現(xiàn)，自噬增強(qiáng)劑和抑制劑均可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Lee等[29]用中藥根皮中提取的三萜烯處理了6種胃癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞發(fā)生了大量自噬，且對(duì)癌細(xì)胞中AGS和YCC-2的增殖表現(xiàn)最為敏感，并增加了自噬和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，減少了胃癌的負(fù)擔(dān)。另有研究用5-氟尿嘧啶或/和自噬抑制劑巴氟霉素A1處理SGC-7901胃癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)BafilomycinA1降低了SGC-7901細(xì)胞的活力和克隆的形成，抑制了其侵襲和遷移能力，并增加了SGC-7901細(xì)胞的凋亡，說明抑制自噬也是胃癌治療一種有希望的策略[30]。相關(guān)研究結(jié)論還顯示，基礎(chǔ)自噬長期上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入衰老或休眠狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療失去響應(yīng)，當(dāng)治療停止腫瘤細(xì)胞因再次激活而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。此外，某些化療藥物也能誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬，從而避免藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和殺傷作用。而自噬抑制可以破壞化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的保護(hù)，從而改善患者的預(yù)后。例如奧沙利鉑化療藥物在癌癥治療中可以同時(shí)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞發(fā)生自噬而抑制細(xì)胞凋亡。此時(shí)與自噬抑制劑氯喹聯(lián)合應(yīng)用會(huì)明顯抑制細(xì)胞自噬，增加細(xì)胞凋亡[31]。

6.3 預(yù)后

自噬標(biāo)志物對(duì)胃癌預(yù)后有重要意義。目前已知LC3在胃癌腫瘤組織細(xì)胞中的表達(dá)低于正常組織，提示胃癌患者LC3低表達(dá)時(shí)預(yù)后較差。相關(guān)報(bào)道還顯示，LC3表達(dá)與癌癥發(fā)生、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。至今LC3在腫瘤中表達(dá)的差異及其意義仍存在爭論[32]，需要進(jìn)一步大規(guī)模的對(duì)照研究以增強(qiáng)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可信度。有薈萃Meta分析指出，Beclin-l是胃癌預(yù)后的可靠指標(biāo)，也是胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素，Beclin-l高表達(dá)的胃癌患者通常預(yù)后良好[33]，當(dāng)Beclin-l低表達(dá)時(shí)預(yù)示著低分化胃癌或轉(zhuǎn)移。然而至今胃癌良好預(yù)后與Beclin-l高表達(dá)之間的機(jī)理尚不十分清楚，亟待進(jìn)一步研究。胃癌組織中還檢測到p62/SQSTM1的表達(dá)水平較正常胃組織升高[34]，高表達(dá)的p62/SQSTM1水平往往預(yù)示著胃癌低分化程度和較少的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。ATG5是介導(dǎo)自噬的關(guān)鍵蛋白，在胃癌的治療中具有保護(hù)癌細(xì)胞的作用，因此它是胃癌預(yù)后的重要標(biāo)志。Ge等[35]研究證明，ATG5不僅具有與MRP1等多藥耐藥相關(guān)蛋白同等特性，其在胃癌組織中的高表達(dá)還與癌細(xì)胞浸潤深度、TNM 分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，而與患者總生存期及無病生存期呈負(fù)相關(guān)。

7 展望

胃癌的病理過程極為復(fù)雜，細(xì)胞自噬在其中扮演著重要角色，自噬相關(guān)基因、信號(hào)通路、自噬標(biāo)志物等均與胃癌有關(guān)，通過進(jìn)一步分析自噬分子之間的內(nèi)在聯(lián)系以闡明自噬與凋亡之間的轉(zhuǎn)化，可為胃癌的早期診斷提供新途徑，并為臨床治療提供新策略。目前對(duì)胃癌細(xì)胞自噬現(xiàn)象的了解還知之甚少，在自噬與胃癌之間的作用機(jī)制也存在較多爭議，然而，在動(dòng)物模型中的自噬研究表明，自噬對(duì)腫瘤的抑制作用可能大于在凋亡機(jī)制受損細(xì)胞中的促進(jìn)作用?，F(xiàn)今調(diào)控細(xì)胞自噬的腫瘤治療藥物已取得了一定的研究成果，但是由于細(xì)胞自噬的雙重效應(yīng)，使得該類藥物抑制腫瘤的療效易受到多種因素影響，利用自噬抗腫瘤的研究依然任重而道遠(yuǎn)。因此進(jìn)一步深入研究自噬在胃癌不同階段的作用及發(fā)病機(jī)制，并利用自噬在胃癌細(xì)胞與正常細(xì)胞間的差異來設(shè)計(jì)合理的靶點(diǎn)自噬治療方案，可能會(huì)成為胃癌未來預(yù)防和治療的新方向。