陸夢(mèng)如 釗 巖 梁軍利 李何鵬 梁津瑜 梅育嘉 陳 海

1）廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530027 2）濟(jì)南市第三人民醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250132 3）首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)?。╟hronicinflammatorydemyelinatilypolyradiculo?neuropathy，CIDP）是一種免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾。與抗NF155 抗體陰性的CIDP 相比，抗NF155 陽(yáng)性的CIDP 具有獨(dú)特的特征，包括對(duì)靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）反應(yīng)較差，活組織病理示腓腸神經(jīng)雪旺細(xì)胞末梢環(huán)與軸索分離，無(wú)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥，三叉神經(jīng)、面神經(jīng)脫髓鞘發(fā)生率高等。抗NF155抗體相關(guān)CIDP占4%～18%［1］，與其他抗體亞型檢測(cè)率相比，NF155的檢出率明顯呈現(xiàn)較高水平，且以IgG4型為主［2-4］，目前國(guó)內(nèi)對(duì)NF155抗體相關(guān)CIDP的確診依賴于抗體檢測(cè)?？贵w的檢測(cè)為鑒別診斷提供了客觀依據(jù)［5］。

1 NF155介導(dǎo)的CIDP發(fā)病機(jī)制

臨床針對(duì)CIDP 的相關(guān)發(fā)病機(jī)制陳述較多，目前多認(rèn)為該疾病是因免疫介導(dǎo)所引起的獲得性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病，但是引起上述機(jī)制的具體過程仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前認(rèn)可度較高的觀點(diǎn)仍是圍繞細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與和介導(dǎo)，相關(guān)研究認(rèn)為，CIDP 患者之所以出現(xiàn)神經(jīng)興奮性異常、神經(jīng)傳導(dǎo)變緩慢以及神經(jīng)膜電位異常為主的臨床癥狀，是因CIDP 患者正常郎飛結(jié)的跳躍式神經(jīng)傳導(dǎo)方式被干擾，推測(cè)原因是由于郎飛結(jié)和節(jié)旁區(qū)負(fù)責(zé)神經(jīng)傳導(dǎo)的蛋白被抗體異常結(jié)合而引起［6］。其中郎飛結(jié)的結(jié)構(gòu)主要包括結(jié)區(qū)、近結(jié)旁區(qū)、結(jié)旁區(qū)和結(jié)間區(qū)，結(jié)區(qū)的Na+通道主要參與神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，其中結(jié)區(qū)的作用是維持郎飛結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和Na+通道的聚焦，主要依賴NF186、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子、神經(jīng)膠質(zhì)蛋白所共同形成復(fù)合物并在軸突上黏附［7］；近結(jié)旁區(qū)分布有K+通道、接觸蛋白2（CNTN2）和接觸蛋白相關(guān)蛋白2（Caspr2），其作用是參與神經(jīng)發(fā)育，包括神經(jīng)突起延伸、軸突生長(zhǎng)等。結(jié)旁區(qū)同樣分布了大量的抗體，包括神經(jīng)束蛋白155（NF155）、接觸蛋白1（CNTN1）和接觸蛋白相關(guān)蛋白1（Caspr1）。主要作用是將髓鞘膠質(zhì)環(huán)固定在軸突，在末端環(huán)和軸突之間形成間隔狀橫向帶，同時(shí)還起到阻隔效果，確保相鄰結(jié)區(qū)的Na+通道和K+通道相互絕緣［8］；NF155 的缺失導(dǎo)致傳導(dǎo)速度顯著降低，伴結(jié)旁區(qū)Caspr1和近結(jié)旁區(qū)鉀通道向結(jié)區(qū)遷移，因此，NF155對(duì)于隔離結(jié)區(qū)Na+通道和近結(jié)旁區(qū)鉀通道是必不可少的。在基因工程小鼠實(shí)驗(yàn)中，NF155和CNTN1 的缺失導(dǎo)致橫隔帶連接的破壞，這在軸索膜和髓鞘末端環(huán)之間產(chǎn)生間隙，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降［9-11］。NF 在構(gòu)建和維持結(jié)區(qū)穩(wěn)定性中起至關(guān)重要作用，根據(jù)多肽結(jié)構(gòu)的不同，分為NF186、NF180、NF155、NF166 幾個(gè)亞型。這些多肽主要在神經(jīng)組織中表達(dá)，包括6個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，多達(dá)5個(gè)纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域，一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短胞漿結(jié)構(gòu)域。成熟神經(jīng)系統(tǒng)主要表達(dá)神經(jīng)元亞型NF186和膠質(zhì)亞型NF155，而未成熟神經(jīng)元?jiǎng)t表達(dá)NF180 和NF166。在朗飛結(jié)區(qū)及周圍區(qū)域尚有其他很多結(jié)構(gòu)，但作為特定疾病的生物標(biāo)志物上需進(jìn)一步驗(yàn)證。

NG 等［12］2012 年在CIDP 患者中檢測(cè)出以IgG4亞型為主的抗NFl55抗體。2017年，國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道1 例抗NF155 陽(yáng)性的CIDP 患者，臨床表現(xiàn)與國(guó)外報(bào)道一致?？筃F155 陽(yáng)性的CIDP 平均發(fā)病年齡27 歲，男女比率2.1∶1，引起這種差異的具體原因尚不明確，HIDENORI等［13］對(duì)22 例抗NF155 IgG4 陽(yáng)性患者的HLA-I1 等位基因表達(dá)情況進(jìn)行分析，與HLA-DRB1*15：02-DQB1*06：01 攜帶者相比，HLA-DRB1*15：01-DQB1*06：02 攜帶者女性居多，典型CIDP發(fā)生率較高，這種基因表型差異能解釋抗NF155 陽(yáng)性CIDP 患者性別的差異。而MARTINEZ-MARTINEZ 等［14-15］在研究中對(duì)13例抗NF155陽(yáng)性和35例抗NF155陰性CIDP 患者進(jìn)行DRB1 HLA 等位基因頻率分析，結(jié)果顯示抗NF155 陽(yáng)性CIDP 患者中10 例存在DRB1*15 等位基因（DRB1*15：01 和DRB1*15：02），而35 例抗NF155 陰性CIDP 患者中只有5 例（77% vs 14%，OR=20，95% CI 4.035～99.13），且抗NF155 陽(yáng)性CIDP 患者中DRB1*15 等位基因出現(xiàn)比例明顯高于正常人群（77% vs 17%，OR=16.9，95%CI 4.434～57.30）。7例抗NF155陽(yáng)性CIDP患者（53%）和5例抗NF155陰性CIDP患者具有DRB1*15：01等位基因（OR=7，P=0.009），而3例抗NF155陽(yáng)性CIDP 患者和抗NF155 陰性CIDP 患者均無(wú)DRB1*15：02等位基因（OR=23.6，P=0.016）。

2 NF155介導(dǎo)的CIDP臨床特點(diǎn)

CIDP的臨床特點(diǎn)分為經(jīng)典型和變異性［16-17］，前者表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性四肢近端或遠(yuǎn)端遲緩性癱瘓，伴或不伴感覺障礙。后者的臨床特征呈現(xiàn)多樣，包括純運(yùn)動(dòng)型、純感覺型、DADS、以及MADSAM 或Lewis-Sumner 綜合征；病變累及單側(cè)臂叢或其分支的較為罕見的局灶型；其中抗NF155陽(yáng)性的CIDP患者的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為更早的發(fā)病年齡、男性比例顯著高于女性，震顫和感覺性共濟(jì)失調(diào)，下肢遠(yuǎn)端無(wú)力，對(duì)IVIG治療反應(yīng)差［18-19］。

除遠(yuǎn)端肢體運(yùn)動(dòng)感覺障礙外，抗NF155抗體陽(yáng)性CIDP 患者常合并有特征性意向性震顫，且震顫發(fā)生率明顯高于抗體陰性患者。因此推測(cè)抗NF155抗體陽(yáng)性的CIDP的震顫可能由于抗體攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。法國(guó)2017年的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，抗NF155 抗體陽(yáng)性的CIDP 患者大部分有感覺性共濟(jì)失調(diào)，這部分患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查肌力正常，但有行走不穩(wěn)體征，提示存在深感覺障礙相關(guān)的感覺性共濟(jì)失調(diào)。而抗NF155 抗體參與感覺性共濟(jì)失調(diào)的機(jī)制尚不明確，推測(cè)為深感覺通路異常而導(dǎo)致的病變。有研究顯示［20-21］，部分抗NF155抗體陽(yáng)性的患者中有面部感覺障礙，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)增粗，提示抗NF155抗體介導(dǎo)的神經(jīng)末梢損害發(fā)生在三叉神經(jīng)分支。此外，有小腦共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫等臨床表現(xiàn)［22］。

3 NF155介導(dǎo)的CIDP輔助檢查與治療進(jìn)展

3.1 輔助檢查

3.1.1 電生理檢查：普通型CIDP的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）降低，在非嵌壓部位出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯或波形離散［23-24］。其中NF155 介導(dǎo)的CIDP 患者神經(jīng)電生理表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺均受累，感覺重于運(yùn)動(dòng)，上肢的感覺傳導(dǎo)異常重于下肢，下肢的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)損害明顯重于上肢。正中神經(jīng)、尺神經(jīng)受累較腓腸神經(jīng)更為常見和嚴(yán)重。孫翀等［25］對(duì)10例NF155的電生理分析證實(shí)，潛伏期平均延長(zhǎng)155%、123%、92%、180%；運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)波幅分別下降66%、45%、93%、86%；傳導(dǎo)速度平均下降42%、53%、38%、51%；F波潛伏期延長(zhǎng)94.4%、72.06%、149.80%、113.52%，且10例患者僅有7例上肢引出F波，下肢僅有2例能引出F波。F波潛伏期顯著延長(zhǎng)和末端潛伏期延長(zhǎng)提示脊神經(jīng)根、神經(jīng)末梢首先受累。與NF155陰性CIDP相比，NF155陽(yáng)性CIDP瞬目反射異常率明顯增高，日本的一項(xiàng)研究表明［26］，91.7%（11/12）的R1 和83.3%（10/12）的R2 潛伏期缺失或延長(zhǎng)。另一項(xiàng)研究表明，盡管NF155 陽(yáng)性CIDP 臨床視覺障礙不常見，但有76.9%（10/13）視覺誘發(fā)電位（VEP）異常，高于CIDP患者中VEP異常發(fā)生率（47%～50%），表明腦神經(jīng)亞臨床脫髓鞘是NF155陽(yáng)性CIDP的特征之一。

3.1.2 腦脊液檢查：腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象是CIDP 的一個(gè)特征性變化，蛋白質(zhì)水平通常在0.95～3.67 g/L，中位數(shù)為2 g/L，且遠(yuǎn)高于抗NF155 陰性CIDP。研究［27］表明，NF155 陽(yáng)性CIDP組腦脊液蛋白水平顯著高于NF155陰性CIDP 組［（317.0±141.1）mg/dL vs（103.8±75.8）mg/dL］，且NF155陽(yáng)性CIDP組細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于NF155陰性CIDP和其他非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病（NIND）組，分別為（4.0±3.1）個(gè)/μL、（2.1±2.3）個(gè)/μL、（1.8±1.9）個(gè)/μL，提示累及神經(jīng)根和（或）炎癥反應(yīng)造成血-腦脊液屏障通透性增加。另一項(xiàng)隊(duì)列研究［28］表明，通過多源熒光分析檢測(cè)CSF細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，并將其與NF155陰性CIDP和NIND進(jìn)行比較，與NIND 組相比，NF155 陽(yáng)性CIDP 組白介素8（IL-8）、IL-13、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子CCL11、CCL2 和IFN-γ水平顯著升高，而IL-1β、IL-1ra 和GCSF 水平顯著降低；與NF155 陰性CIDP 組相比，NF155 陽(yáng)性CIDP 組IL-8和IL-13水平顯著升高，而IL-1β、IL-1ra和IL-6 水平顯著降低。重要的是，IL-8、IL-13、CCL11、CXCL10、CCL3、CCL4 和TNF-α水平與CSF 蛋白水平顯著升高呈正相關(guān)，IL-13、CCL11和IL-17水平與CSF細(xì)胞數(shù)量增加呈正相關(guān)。相反，NF155 陰性CIDP 組IFN-γ顯著增加，并顯示IFN-γ、CXCL10 和IL-8 水平與CSF蛋白水平呈正相關(guān)。

3.1.3 神經(jīng)影像學(xué)檢查：神經(jīng)超聲顯示CIDP患者的神經(jīng)根普遍輕微增粗，且神經(jīng)根的增粗程度與病程及疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性［29-30］。而NF155介導(dǎo)的CIDP患者的影像學(xué)檢查結(jié)果顯示其增粗程度更為明顯，有學(xué)者在利用MRI進(jìn)行檢查NF155 陽(yáng)性的CIDP 患者時(shí)，T2序列見頸神經(jīng)根/神經(jīng)叢和腰骶神經(jīng)根/神經(jīng)叢均表現(xiàn)出明顯的對(duì)稱性粗大。與抗NF155 抗體陰性患者對(duì)比，雙側(cè)C5-8根中最大根直徑的測(cè)量值有顯著差別［（7.7±1.3）mm 與（4.9±2.0）mm，P=0.002 0］。與抗NF155 抗體陰性患者相比，抗NF155 抗體陽(yáng)性患者中直徑>6.0 mm的最大神經(jīng)根出現(xiàn)頻率更高（100% vs 25%，P=0.000 9）。在抗NF155 抗體陽(yáng)性的CIDP 患者中，根直徑顯示出與病程呈正相關(guān)的趨勢(shì)（r=0.739，P=0.0578）。甚至近端腦神經(jīng)，如動(dòng)眼神經(jīng)和三叉神經(jīng)也顯示肥大。MRI 增強(qiáng)提示神經(jīng)根強(qiáng)化，推測(cè)原因是由于NF155抗體陽(yáng)性導(dǎo)致神經(jīng)根處的血-神經(jīng)屏障通透性增加以及抗體在腦脊液中水平升高存在相關(guān)性［31］。

3.1.4 腓腸神經(jīng)活體組織檢查：神經(jīng)活檢能夠有效與血管炎性周圍神經(jīng)病、遺傳性周圍神經(jīng)病和獲得性淀粉樣神經(jīng)病進(jìn)行鑒別。洋蔥球形成、反復(fù)脫髓鞘和再髓鞘化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、大量黏多糖沉積是普通型CIDP主要病理特征［32］。電子顯微鏡研究顯示，在NF155 陽(yáng)性CIDP 患者腓腸神經(jīng)活體組織檢查僅表現(xiàn)為神經(jīng)周圍和神經(jīng)內(nèi)膜水腫，可見明顯的結(jié)旁區(qū)結(jié)構(gòu)破壞，未觀察到巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的脫髓鞘，并無(wú)典型的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及洋蔥球樣表現(xiàn)［33-34］。

3.1.5 其他檢測(cè)：包括血尿免疫固定電泳和游離輕鏈，可以幫助鑒別M 蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病。FUKAMI 等［35］為進(jìn)一步探討血清神經(jīng)絲輕鏈（NfL）是否可作為慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病患者，尤其是抗NF155抗體患者軸突損傷的生物標(biāo)志物，對(duì)13 例抗NF155 抗體陽(yáng)性患者和14名年齡和性別匹配的健康人進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示CIDP 患者血清NfL 水平明顯高于健康人（中位數(shù)29.63 pg/mL vs 7.71 pg/mL，P<0.001），并與改良Rankin 量表評(píng)分（r=0.584，P<0.001）和腦脊液蛋白水平（r=0.432，P=0.001）相關(guān)?？筃F155 抗體陽(yáng)性患者NfL 水平高于抗體陰性患者（P=0.005）。血清NfL 水平與脛神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位振幅呈負(fù)相關(guān)（r=—0.404，P=0.004），與病理學(xué)活動(dòng)性軸索變性程度呈正相關(guān)（r=0.485，P=0.001），其中抗體陽(yáng)性組治療后NfL 水平及抗體滴度均下降。血清NfL 水平與軸索變性病理指標(biāo)相關(guān)，可作為反映CIDP 活動(dòng)性軸索損傷的生物標(biāo)志物。由此可見，隨著臨床診療手段的不斷進(jìn)步，其臨床診斷準(zhǔn)確率也能夠獲得明顯的提高。

3.2 治療進(jìn)展目前普通的CIDP 常用治療方法包括糖皮質(zhì)激素、靜注免疫球蛋白（IVIg）、血漿置換（PE）以及免疫調(diào)節(jié)［36-37］。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證實(shí)，血漿置換療法的有效率高于IVIg，而糖皮質(zhì)激素治療有效率次之；IVIg治療的耐受性相對(duì)于糖皮質(zhì)激素較好。然而NF155 為神經(jīng)束蛋白，且主要表現(xiàn)為NF155 IgG4抗體，該亞型抗體不能激活補(bǔ)體，對(duì)Fc受體親和力低，IVIg 的主要作用機(jī)制是抑制補(bǔ)體途徑。有研究證實(shí)IVIG 治療的有效率僅20%［38］，遠(yuǎn)低于陰性組報(bào)道的54%～63%［36］；西班牙的一個(gè)隊(duì)列研究得出相似的結(jié)果，其中4例患者對(duì)IVIG治療均無(wú)反應(yīng)［39］。既往研究顯示激素治療、血漿置換治療、利妥昔單抗治療的平均有效率分別為51%、75%、85%［40-41］。一項(xiàng)最新隊(duì)列研究［42］表明，對(duì)IVIg和激素的有效率分別為13.1%（5/38）和27.8%（10/36），血漿置換的有效率為38.9%（7/18）；相反，77.3%（17/23）的患者對(duì)利妥昔單抗有良好的反應(yīng)，56.5%（13/23）的患者在利妥昔單抗治療后mRS改善≥2分。ATSUSHI等［43］回顧性研究3例抗NFl55抗體陽(yáng)性CIDP患者的縱向臨床病程并進(jìn)行治療后隨訪，患者的發(fā)病年齡分別是16、26、34 歲，從起病開始分別隨訪58、31、38個(gè)月。3例患者均進(jìn)行了IVIg、糖皮質(zhì)激素、血漿置換、免疫抑制劑綜合治療，研究表明抗NF155 抗體水平下降與臨床和電生理改善平行，甚至先于臨床變化。國(guó)內(nèi)學(xué)者JIAO 等［44］對(duì)NF155 抗體陽(yáng)性的CIDP 患者首先給予4 周的低劑量利妥昔單抗（100 mg/次，1次/周），再按照100 mg/月，連續(xù)2個(gè)月的治療方案，并在利妥昔單抗治療前和治療后1、3、6 個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行臨床功能評(píng)分、Fahn-Tolosa-Marin 震顫評(píng)分（FTMTRS）和外周血流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，結(jié)果隨訪1、3、6 個(gè)月所有患者的MRC、INCAT、Hughes、mRS、ODSS、FTMTRS等臨床功能評(píng)分均較基線值有明顯改善，且治療后1、3、6個(gè)月淋巴細(xì)胞CD19+CD27+、CD19+CD38+和CD138的比例均下降。因此，低劑量利妥昔單抗治療有效。其治療作用是在治療周期中清除患者B細(xì)胞并隨后重建B細(xì)胞亞群，包括增加調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞、抑制記憶性B 細(xì)胞和減少漿細(xì)胞。由于抗NFl55抗體陽(yáng)性CIDP患者的治療效果及預(yù)后與病程有關(guān)，病程長(zhǎng)者對(duì)免疫治療反應(yīng)較差，建議早期使用皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療。監(jiān)測(cè)抗NF155抗體滴度和NfL水平可以評(píng)估軸索損傷程度及對(duì)治療的反應(yīng)。未來應(yīng)開展國(guó)際多中心前瞻性研究，探討這一亞組患者并制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

隨著臨床診療手段的不斷進(jìn)步和發(fā)展，使得抗NFF155 陽(yáng)性的CIDP 在臨床上鑒別診斷和對(duì)癥治療的效果獲得提高，為患者的治療和預(yù)后提供了保障和促進(jìn)作用。建議符合CIDP 電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)且CSF 蛋白水平高（即＞100 mg/dL）的患者常規(guī)進(jìn)行抗NF155 抗體檢測(cè)。神經(jīng)根和腦神經(jīng)肥大以及VEP 和瞬目反射試驗(yàn)異常也提示NF155陽(yáng)性CIDP。相信隨著研究的不斷深入，尤其是各類輔助手段的出現(xiàn)，必將能夠?yàn)榭筃FF155 陽(yáng)性CIDP 患者的個(gè)性化治療方案提供更為準(zhǔn)確的參考和評(píng)估。