劉秀姝

（中國(guó)同輻股份有限公司，北京 100089）

新時(shí)期，我國(guó)社會(huì)主要矛盾轉(zhuǎn)變?yōu)槿嗣袢找嬖鲩L(zhǎng)的美好生活需要和不平衡、不充分的發(fā)展之間的矛盾。隨著我國(guó)居民醫(yī)療衛(wèi)生條件持續(xù)改善、人口結(jié)構(gòu)、支付能力和國(guó)民健康意識(shí)變化，我國(guó)醫(yī)療和藥物消費(fèi)需求升級(jí)趨勢(shì)明顯，大部分患者，特別是癌癥患者迫切期盼新藥問(wèn)世。然而，新藥研發(fā)費(fèi)時(shí)費(fèi)力，占用大額資金，存在極大的不確定性。從藥物研發(fā)到成功商業(yè)化上市，藥企需要集中力量攻堅(jiān)克難，協(xié)調(diào)各方資源，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。

放射性藥物，是指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或者其標(biāo)記化合物[1]。臨床主要用于心肌顯像和心肌疾病的診斷、神經(jīng)退行性疾病的診斷和惡性腫瘤的診斷、療效評(píng)價(jià)和治療等[2]。放射性藥物市場(chǎng)雖小眾，但作為分子影像及精準(zhǔn)醫(yī)療的重要基石，重要程度日益凸顯，發(fā)展前景廣闊。隨著核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及腫瘤靶向藥物的強(qiáng)大臨床潛力釋放，以锝-99（99Tc）、氟-18（18F）、鎵-68（68Ga）為代表的診斷用放射性藥物研發(fā)近年來(lái)得到了迅速發(fā)展[3]。國(guó)際上目前有多個(gè)新的放射性藥物陸續(xù)獲批上市或在研。其中美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）累計(jì)批準(zhǔn)上市放射性藥物54個(gè)，僅2020年一年就有4個(gè)放射性新藥獲批上市；反觀我國(guó)，截至今日，國(guó)家藥物食品監(jiān)督總局（CFDA）共批準(zhǔn)31種放射性藥物上市。自2008年以后，國(guó)內(nèi)尚無(wú)新的放射性藥物問(wèn)世，已上市的放射性藥物大致與國(guó)外品種相同。無(wú)論在藥物數(shù)量還是創(chuàng)新速度上，我國(guó)放射性藥物研發(fā)進(jìn)展都遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于美國(guó)[4]。在當(dāng)前國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新藥加速研發(fā)的背景下，放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)牢牢抓住機(jī)遇，深度剖析放射性藥物投資研發(fā)的不足之處，對(duì)癥下藥，“靶向”治療，迎頭趕上，縮小差距。

一、放射性新藥投資研發(fā)難點(diǎn)分析

1.新藥研發(fā)成本居高不下，研發(fā)前期資金短缺，資金供需錯(cuò)位

業(yè)內(nèi)對(duì)于新藥研發(fā)成本一直流傳著“雙十”的說(shuō)法，即新藥研發(fā)需要耗時(shí)十年，耗資十億美金。因國(guó)內(nèi)尚未對(duì)此開(kāi)展過(guò)系統(tǒng)、實(shí)證的研究，筆者試圖引用兩篇國(guó)外新藥研發(fā)成本的研究文獻(xiàn)，以期帶來(lái)一定啟示。2014年Tufts Center對(duì)10家公司1995年至2007年間的106種研究性新藥和生物制劑研發(fā)費(fèi)用進(jìn)行了分析，認(rèn)為成功開(kāi)發(fā)一個(gè)藥物，藥企實(shí)際花費(fèi)金額為13.95億美元，按照12%-14%的資本成本計(jì)算，彌補(bǔ)資本時(shí)間和機(jī)會(huì)成本后成本高達(dá)25.58億美元[5]。美國(guó)Lily公司2010年的另一項(xiàng)研究表明，一個(gè)新藥研發(fā)到上市，實(shí)際研發(fā)成本8.73億美元，資本化后研發(fā)成本高達(dá)17.78億元，需要13.5年的研發(fā)周期[6]。兩組數(shù)據(jù)基本可以得以互相佐證。

面對(duì)如此龐大的資金需求，即使是實(shí)力雄厚的大藥企，也難靠一己之力完成新藥研發(fā)全過(guò)程。何況放射性藥物研發(fā)，除需承擔(dān)與普藥相似的一系列研發(fā)費(fèi)用，還需要支付一筆高昂的合規(guī)成本。藥企亟待通過(guò)外部融資獲得資金突破，但大多數(shù)投資者都因其較高的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)、投資風(fēng)險(xiǎn)對(duì)此望而卻步。

2.放射性藥企研發(fā)人才儲(chǔ)備有限，機(jī)制體制有待改善

放射性藥物行業(yè)專(zhuān)業(yè)性強(qiáng)，對(duì)研發(fā)人才的儲(chǔ)備不如化藥和生物藥領(lǐng)域，尤其是高水平領(lǐng)軍人才缺乏。大多數(shù)研發(fā)工作僅參考國(guó)外已有文獻(xiàn)，簡(jiǎn)單重復(fù)，創(chuàng)新能力不足，原創(chuàng)性放射性藥物更少[2]。放射性藥企整體科技管理水平及體制機(jī)制有待進(jìn)一步改革和完善，以吸引吸收一批高層次人才投入新藥研發(fā)。

3.放射性藥物性質(zhì)特殊、管控嚴(yán)格，行業(yè)天然壁壘難以進(jìn)入

放射性藥物因其放射性被作為特殊藥物管理，其研究、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、運(yùn)輸、使用、檢驗(yàn)、監(jiān)督管理需要嚴(yán)格遵守《放射性藥物管理辦法》的規(guī)定。首先，放射性藥物在臨床試驗(yàn)或驗(yàn)證前，需向藥物監(jiān)督管理部門(mén)提出申請(qǐng)并按規(guī)定報(bào)送資料及樣品，經(jīng)其批準(zhǔn)后，在指定的藥物臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究；其次，放射性藥物生產(chǎn)需符合國(guó)家有關(guān)放射性同位素安全和防護(hù)的規(guī)定與標(biāo)準(zhǔn)，并履行環(huán)境影響評(píng)價(jià)文件的審批手續(xù)。同時(shí)，生產(chǎn)所需原材料醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)供應(yīng)稀缺，目前除鈷-60（60Co）和氟-18（18F）實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化依賴國(guó)內(nèi)大型核反應(yīng)堆及回旋加速器生產(chǎn)，其他放射性同位素幾乎全部依靠海外，而海外供應(yīng)商更傾向于保持現(xiàn)有穩(wěn)定的供應(yīng)鏈。此外，放射性藥物運(yùn)輸受半衰期時(shí)間限制，生產(chǎn)配送需要特殊設(shè)計(jì)。大部分放射性同位素半衰期較短，長(zhǎng)途運(yùn)輸受限，需要就近供應(yīng)。例如，锝-99（99Tc）的半衰期約為6小時(shí)，氟-18（18F）半衰期僅為109分鐘，這無(wú)疑增加了對(duì)藥物運(yùn)輸管理能力的考驗(yàn)。最后，受放射性操作許可、放射性實(shí)驗(yàn)設(shè)施、放射性廢料處理等層層監(jiān)管要求，研發(fā)活動(dòng)需要配備標(biāo)準(zhǔn)的防輻射生產(chǎn)設(shè)備及機(jī)械，聘用掌握放射性跟蹤技術(shù)及檢測(cè)技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人員操作監(jiān)督，配套高水平的研發(fā)基地及平臺(tái)支撐，建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理制度。天然的行業(yè)壁壘增加了投資研發(fā)的難度。

二、放射性藥物投資研發(fā)模式探討

近年來(lái)，不少主流創(chuàng)新藥研發(fā)采用VC+IP+CRO（風(fēng)投+知識(shí)產(chǎn)權(quán)+醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)）模式，實(shí)現(xiàn)資源配置，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。風(fēng)險(xiǎn)投資基金為新藥研發(fā)提供資金支持，研發(fā)團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注臨床研究及臨床試驗(yàn)，醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)加速了研發(fā)進(jìn)程，提高了資本使用效率[7]。

為打破放射新藥物研發(fā)投資困局，獲得可持續(xù)發(fā)展的研發(fā)資金，構(gòu)建創(chuàng)新循環(huán)體系，筆者認(rèn)為VC+IP+CRO模式同樣具有參考價(jià)值。建議放射性藥企首先應(yīng)借助風(fēng)投基金融資盡早介入藥物早期開(kāi)發(fā)，表外融資解決資金壓力分散投資風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)?yè)駲C(jī)收購(gòu)基金股權(quán)完成戰(zhàn)略布局；其次，探索約束激勵(lì)機(jī)制雙管齊下，深度綁定藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)；最后，充分利用已有的壟斷優(yōu)勢(shì)，逐步打造CRO孵化平臺(tái)，在提高藥品研發(fā)效率的同時(shí)，增加企業(yè)收入，本文以維亞生物（01873.HK）為案例進(jìn)行分析，為放射性藥企開(kāi)展CRO業(yè)務(wù)提供創(chuàng)新方向。通過(guò)融資端、研發(fā)端、產(chǎn)業(yè)端聯(lián)合發(fā)力，多措并舉地推進(jìn)放射性新藥投資研發(fā)。

1.VC：融資端引入風(fēng)投基金，拓寬融資渠道提前布局卡位

隨著新藥重要性攀升，市場(chǎng)投融資環(huán)境正在逐步改善。投資路徑由起初的國(guó)家科技部和地方補(bǔ)貼為主的政府投資逐漸轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)投資，專(zhuān)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)投資基金蓬勃發(fā)展。投融資工具逐漸豐富，市場(chǎng)熱度持續(xù)聚焦醫(yī)藥行業(yè)，多元化融資平臺(tái)的開(kāi)放為新藥融資帶來(lái)了便利，成為維系創(chuàng)新藥研發(fā)資金端必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。筆者認(rèn)為藥企應(yīng)適時(shí)地抓住機(jī)遇，引入風(fēng)投基金，進(jìn)一步拓寬融資渠道。

第一，因藥企自有資金有限，需要撬動(dòng)資金杠桿解決新藥研發(fā)融資困難，借助風(fēng)投基金投資可以吸收外部投資者充實(shí)資金量；第二，依托風(fēng)投基金遴選孵化項(xiàng)目，有助于藥企專(zhuān)注生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)，實(shí)現(xiàn)表外融資，避免新藥研發(fā)的不確定性給公司財(cái)務(wù)帶來(lái)的不利影響；第三，專(zhuān)業(yè)化投資機(jī)構(gòu)的介入，便于廣泛延伸新藥項(xiàng)目挖掘觸角，擴(kuò)大優(yōu)質(zhì)研發(fā)項(xiàng)目搜尋覆蓋面；第四，風(fēng)投基金投資具有靈活性，投資決策流程相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)投資風(fēng)險(xiǎn)承受能力明顯高于企業(yè)，適合參與新藥研發(fā)投資。

第二，考慮到藥物研發(fā)不確定性較高，投資實(shí)務(wù)中應(yīng)適當(dāng)增加與實(shí)際臨床相匹配的調(diào)整機(jī)制，以靈活應(yīng)對(duì)新藥投資的不確定性。例如，根據(jù)項(xiàng)目資金需求，結(jié)合臨床里程碑進(jìn)展，分期交割股權(quán)，分步釋放投資風(fēng)險(xiǎn)；為避免投資后期項(xiàng)目估值急劇提升，提前預(yù)留追加投資期權(quán)安排，當(dāng)藥物研發(fā)達(dá)到設(shè)定節(jié)點(diǎn)，藥企可與風(fēng)投基金共同投資，深度股權(quán)介入，提高項(xiàng)目黏性；適當(dāng)引入拖售權(quán)條款，解決風(fēng)投基金退出時(shí)間限制；設(shè)置股權(quán)估值調(diào)整條款，如果臨床結(jié)果無(wú)法達(dá)到某預(yù)期承諾，可以據(jù)此調(diào)整估值獲得一定股權(quán)補(bǔ)償。

2.IP：研發(fā)端探索中長(zhǎng)期激勵(lì)約束機(jī)制，深度綁定研發(fā)團(tuán)隊(duì)

大多數(shù)股權(quán)投資成敗與否在于團(tuán)隊(duì)，此邏輯同樣適用于新藥研發(fā)投資。新藥研發(fā)，究其根本，在于臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與執(zhí)行，在于科學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)藥物的理解與認(rèn)知。如何利用好研發(fā)團(tuán)隊(duì)資源，激發(fā)研發(fā)團(tuán)隊(duì)熱情，需要嘗試在投資條款設(shè)計(jì)上多動(dòng)腦筋，有所突破。我們必須圍繞“人”做好微觀的整合工作，以實(shí)現(xiàn)最大的協(xié)同效應(yīng)。

一方面將團(tuán)隊(duì)與研發(fā)進(jìn)展牢牢綁定，給予核心研發(fā)人員股權(quán)激勵(lì)的安排，例如，承諾在創(chuàng)投資金收回投資成本后，核心研發(fā)人員可享受一定比例的股權(quán)獎(jiǎng)勵(lì)。除釋放股權(quán)份額外，商業(yè)合作模式也可補(bǔ)充配合使用，增加研發(fā)人員與放射性藥企深度合作，共同研發(fā)并擁有新藥項(xiàng)目的意愿，例如，一方面，約定根據(jù)臨床進(jìn)展享受各階段臨床成果以及商業(yè)化后的專(zhuān)利費(fèi)，亦可考慮簽署合同獲得可觀的首付收入、里程碑費(fèi)或銷(xiāo)售分成；另一方面，約束機(jī)制也必須要兼顧落實(shí)。設(shè)置嚴(yán)格的競(jìng)業(yè)禁止條款，鎖定研發(fā)團(tuán)隊(duì)或創(chuàng)始人專(zhuān)職服務(wù)于本公司。對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)予以有效保護(hù)，跟進(jìn)專(zhuān)利注冊(cè)事項(xiàng)，持續(xù)保證授權(quán)許可協(xié)議的有效性。

3.CRO：產(chǎn)業(yè)端設(shè)立研發(fā)外包平臺(tái)CRO助力，充分挖掘先發(fā)優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新商業(yè)模式

CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）通過(guò)合同的形式向制藥企業(yè)提供新藥研發(fā)服務(wù)，涵蓋新藥研發(fā)的全過(guò)程或不同階段，是專(zhuān)業(yè)要求極高的外包服務(wù)。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2017年CRO市場(chǎng)占中國(guó)藥物研發(fā)支出總額的30.6%，預(yù)計(jì)到2022年該比例將上升至40.3%[8]。研發(fā)外包對(duì)于創(chuàng)新型藥企而言，貫穿于整個(gè)藥物研發(fā)全過(guò)程，對(duì)于大型藥企而言，是無(wú)法或缺的重要補(bǔ)充形式。CRO為新藥研發(fā)提供大量的技術(shù)支持，在加速了研發(fā)的進(jìn)程的同時(shí)，也極大地提高了研發(fā)資本使用效率，使得研發(fā)團(tuán)隊(duì)無(wú)須花重金建設(shè)自己的實(shí)驗(yàn)室，雇用大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)人員。對(duì)于研發(fā)成本及專(zhuān)業(yè)化程度雙高的放射性藥物研發(fā)領(lǐng)域，CRO恰好可以充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。

在工作中，筆者關(guān)注到維亞生物獨(dú)特的CRO服務(wù)模式，對(duì)于放射性藥企更具借鑒意義。維亞生物是港交所上市的一家生物科技公司，主要聚焦于CRO藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，維亞生物的CRO業(yè)務(wù)，除傳統(tǒng)的服務(wù)換現(xiàn)金模式外，還開(kāi)創(chuàng)了獨(dú)特的服務(wù)換股權(quán)模式。公司向若干特定客戶及所投資的具備發(fā)展前景的生物科技公司提供藥物發(fā)現(xiàn)及孵化服務(wù)以換取該客戶或投資對(duì)象的股權(quán)及經(jīng)濟(jì)利益。雙方協(xié)定服務(wù)合同總價(jià)值，公司按照合同約定提供服務(wù)，當(dāng)達(dá)到預(yù)設(shè)里程碑節(jié)點(diǎn)時(shí)，客戶轉(zhuǎn)讓相應(yīng)履約進(jìn)度的股權(quán)，此部分股權(quán)的公允價(jià)值確認(rèn)為當(dāng)期收入，相應(yīng)的合約資產(chǎn)以公允價(jià)值計(jì)量且其變動(dòng)進(jìn)入當(dāng)期損益的金融資產(chǎn)計(jì)量[8]。以此模式，維亞生物擴(kuò)大營(yíng)業(yè)收入，增加資產(chǎn)規(guī)模，獲得客戶股權(quán)，達(dá)到了業(yè)務(wù)投資雙贏的目的。以服務(wù)換股權(quán)，投資亮點(diǎn)突出。首先，項(xiàng)目前期估值偏低，投資成本合理；其次，便于藥企節(jié)約資金，維持穩(wěn)定的現(xiàn)金流，降低投資風(fēng)險(xiǎn)。此外，藥企可根據(jù)各管線在研情況不斷調(diào)整，機(jī)動(dòng)靈活，比單項(xiàng)目孵化研發(fā)更具抗風(fēng)險(xiǎn)能力；最后，更加難得的是，藥企自身研發(fā)團(tuán)隊(duì)將從中獲取直接投資難以達(dá)到的能力提升以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)價(jià)值的上升潛質(zhì)。

維亞生物得以開(kāi)創(chuàng)此模式，在合作中獲得強(qiáng)勢(shì)話語(yǔ)權(quán)，得益于其系統(tǒng)化、科學(xué)化、模塊化的孵化系統(tǒng)。公司基于孵化模式的新藥研發(fā)外包存在強(qiáng)大的技術(shù)門(mén)檻，維亞生物既把握了首創(chuàng)新藥研發(fā)入門(mén)關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)，同時(shí)，又是在競(jìng)爭(zhēng)較少的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域提供專(zhuān)業(yè)知識(shí)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)及優(yōu)質(zhì)服務(wù)。對(duì)比放射性藥企，兩者優(yōu)勢(shì)具有高度相似性?，F(xiàn)有龍頭放射性藥企，先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，行業(yè)背景深厚，長(zhǎng)期以來(lái)積攢了大量專(zhuān)業(yè)知識(shí)、專(zhuān)有技術(shù)及核醫(yī)學(xué)科資源優(yōu)勢(shì)，寡頭壟斷地位顯著。而為滿足行業(yè)監(jiān)管要求，單個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)自建放射性實(shí)驗(yàn)設(shè)施的可能性極小，同時(shí)，放射源供給途徑單一，物流配給專(zhuān)業(yè)化要求高，藥物研發(fā)大概率需要依托現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)鏈完成。放射性藥企可以參照維亞生物，充分利用先發(fā)壟斷優(yōu)勢(shì)，依托成熟的研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)，開(kāi)辟新的CRO服務(wù)業(yè)務(wù)，搭建CRO平臺(tái)公司整合放射性行業(yè)核心研發(fā)資源，逐步形成系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化CRO模式，使CRO成為企業(yè)創(chuàng)新升級(jí)的核心助力。通過(guò)向特定研發(fā)團(tuán)隊(duì)、創(chuàng)新型藥企提供核素生產(chǎn)業(yè)務(wù)、放射性標(biāo)記業(yè)務(wù)、藥物配送業(yè)務(wù)、綜合研發(fā)平臺(tái)等多方位服務(wù)，協(xié)助推進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)程。待商業(yè)模式成熟后進(jìn)一步升級(jí)合作方式，以服務(wù)換取項(xiàng)目股權(quán)作為后續(xù)產(chǎn)品線儲(chǔ)備。

三、結(jié)語(yǔ)

習(xí)近平總書(shū)記在2020年科學(xué)家座談會(huì)上提出：“要發(fā)揮企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新主體作用，推動(dòng)創(chuàng)新要素向企業(yè)集聚，促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研深度融合”。放射性藥企需要深刻體會(huì)習(xí)近平總書(shū)記講話精神，不斷優(yōu)化創(chuàng)新生態(tài)，充分利用先發(fā)優(yōu)勢(shì)，以更加開(kāi)闊的投資視野，加快新藥創(chuàng)新進(jìn)程。筆者堅(jiān)信，共同努力之下必將驅(qū)動(dòng)產(chǎn)業(yè)進(jìn)步，合力造福人類(lèi)，賦能美好生活。