王澤坤， 王俊濤， 鄭玉玲

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450003；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450003

化療后感染性高熱，是指中、晚期腫瘤患者因化療造成嚴(yán)重骨髓抑制，白細(xì)胞明顯減少，免疫力下降[1-2]，各種病原體侵入機(jī)體所引起的高熱。臨床治療多選用解熱鎮(zhèn)痛劑、抗生素、激素類等藥物[3]，但腫瘤中、晚期患者大多體質(zhì)較差，使用此類藥物，不僅會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)異常、肝腎功能損害，還易導(dǎo)致汗出過(guò)多，耗傷營(yíng)陰，進(jìn)一步加重患者的病情。且多數(shù)情況下，致病原不明，診治起來(lái)較為困難[4]。另外高級(jí)別抗生素及激素類藥物的應(yīng)用，還易誘發(fā)真菌感染?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療化療后感染性高熱雖有一定療效，但仍存在局限性。筆者認(rèn)為本病是因患者正衰邪盛，正氣無(wú)力祛邪外出，邪熱陷入營(yíng)血，這個(gè)時(shí)期多數(shù)患者出現(xiàn)高熱不退，神昏譫語(yǔ)、舌絳少苔等危重證候。治療上應(yīng)及時(shí)采取清營(yíng)透竅，凉血解毒的治法，選用清營(yíng)湯合安宮牛黃丸加減進(jìn)行救治，常能獲得較好的治療效果?，F(xiàn)將其介紹如下，以饗同道。

1 病因病機(jī)

目前化療仍然是中、晚期腫瘤患者常用的治療方法。化療在治療腫瘤的同時(shí)，常對(duì)機(jī)體造成多處損傷。中醫(yī)認(rèn)為化療屬“藥毒”，即可治病，也可致病。由于化療藥物進(jìn)入體內(nèi)主要采取動(dòng)靜脈或口服給藥，屬藥毒直中體內(nèi)，傷害的部位比較深。同時(shí)邪氣乘虛深陷入里，從氣分迅速轉(zhuǎn)入營(yíng)血分[5]。營(yíng)血分發(fā)熱的機(jī)制為營(yíng)陰大虧、邪熱為患[6]。腫瘤患者營(yíng)陰大虧有以下原因：①化療對(duì)消化系統(tǒng)的損傷，納少則營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足，進(jìn)而脾胃運(yùn)化乏源，同時(shí)脾胃運(yùn)化功能差，僅有的“水谷精微”也難以轉(zhuǎn)化，兩方面共致陰血無(wú)以產(chǎn)生[7]；②化療后引起的水腫，大量使用利尿劑后水液從下滲失嚴(yán)重，導(dǎo)致腎臟“氣化”轉(zhuǎn)液無(wú)源，同時(shí)腎水不能上濟(jì)心火，心火亢盛則進(jìn)一步耗傷營(yíng)血；③中晚期腫瘤患者多伴大量胸水、腹水，排放之后致陰液更加匱乏；④腫瘤晚期患者心肺功能差，不僅呼吸喘憋，甚者張口呼吸，加重液體的耗散。這樣體內(nèi)津液丟失過(guò)多加之?dāng)z入不足，導(dǎo)致多數(shù)患者出現(xiàn)營(yíng)陰大虧之證。《素問(wèn)·評(píng)熱論》說(shuō)：“邪之所湊，其氣必虛”。而此“陰虧之地”，則恰是“邪氣易傳之處”。所以臨床上中晚期腫瘤患者感受外邪之后，易從衛(wèi)氣分迅速轉(zhuǎn)入營(yíng)血分，從而表現(xiàn)出高熱不退，熱盛神昏，心煩躁狂，發(fā)斑，舌質(zhì)絳紅，脈細(xì)數(shù)等一派營(yíng)陰大傷、熱入心包之癥。

2 治法探討

《素問(wèn)·標(biāo)本病傳論》云：“小大不利治其標(biāo)，小大利治其本。”而化療后的感染性高熱多以正虛陰虧為“本”，高熱為“標(biāo)”，持續(xù)性高熱對(duì)人體各方面的消耗非常大，嚴(yán)重者可危及患者生命，因此治療上需加大清營(yíng)凉血、鎮(zhèn)驚透竅之力，以達(dá)迅速解熱開竅之功，不僅能夠消除高熱對(duì)機(jī)體的損耗，而且還有利于下一步針對(duì)腫瘤的治療。我們從化療后感染性高熱的病因、病勢(shì)、病程分析，發(fā)現(xiàn)中晚期腫瘤化療后感染性高熱患者在臨床上均經(jīng)歷了一系列的西醫(yī)對(duì)癥治療，患者此時(shí)正氣大衰，營(yíng)血虧虛，而又出現(xiàn)高熱伴神志昏迷、舌絳少苔等癥狀，和熱入營(yíng)血之證相近，治法宜選清營(yíng)透竅法，臨證多選清營(yíng)湯合安宮牛黃丸加減進(jìn)行治療。

2.1 清營(yíng)湯藥方考

清營(yíng)湯組成為：犀角(水牛角代替）、生地、銀花、連翹、元參、黃連、竹葉心、丹參、麥冬，源于清代溫病學(xué)家吳鞠通所著《溫病條辨》一書，其中六處記載清營(yíng)湯臨證用法及加減。其一乃《卷一·上焦篇·第十五條》：“太陰溫病，寸脈大，舌絳而干，法當(dāng)渴，今反不渴者，熱在營(yíng)中也，清營(yíng)湯去黃連主之”。其二乃《卷一·上焦篇·第三十條》：“脈虛，夜寐不安……清營(yíng)湯主之”。其三乃《卷一·上焦篇·第三十三條》：“小兒暑溫，身熱，卒然痙厥，名曰暑癇，清營(yíng)湯主之，亦可少與紫雪丹”。其四乃《卷一·上焦篇·第三十四條》：“大人暑癇，亦同上法。熱初入營(yíng)，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，手足瘛疭，可于清營(yíng)湯中，加鉤藤、丹皮、羚羊角”。其五乃《卷一·中焦篇·第二十條》：“陽(yáng)明溫病，舌黃燥，肉色絳，不渴者，邪在血分，清營(yíng)湯主之。若滑者，不可與也，當(dāng)于濕溫中求之”。其六乃《小兒痙病瘛病共有九大綱論·暑痙》：“按俗名小兒急驚風(fēng)者，惟暑月最多，而兼證最雜……神識(shí)不清者，即用清營(yíng)湯加鉤藤、丹皮、羚羊角”[8]。本方主治邪熱由氣分初入營(yíng)分，發(fā)生神昏譫語(yǔ)之癥，是清營(yíng)透熱的代表方。方中水牛角味苦，性寒；歸心、肝經(jīng)，入心肝血分，清營(yíng)解毒、凉血定驚，為全方之君藥。熱盛耗陰，以生地、麥冬、玄參養(yǎng)陰清熱生津?yàn)槌肌Ｓ謿夥譄嵝拔唇?，佐黃連、竹葉心，清心熱、氣分熱。連翹、金銀花清熱解毒，四藥合用能透營(yíng)轉(zhuǎn)熱歸于氣分而解，使病由重轉(zhuǎn)輕。又佐丹參活血祛瘀，以消血熱互結(jié)之勢(shì)，且引諸藥入心而清熱以為使。此乃葉天士“熱病用凉藥，須佐以活血之品，始不致有冰伏之慮，蓋凡大寒大熱病后，脈絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血，若不驅(qū)除，新生之血不能流通，元?dú)饨K不能復(fù)，甚有轉(zhuǎn)為營(yíng)損者”之意。諸藥合用，共奏清營(yíng)解毒、透熱養(yǎng)陰之效。

2.2 安宮牛黃丸藥方考

安宮牛黃丸組成為：牛黃、水牛角濃縮粉、麝香或人工麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片，源于清代溫病學(xué)家吳鞠通所著《溫病條辨》一書，其中七處記載安宮牛黃臨證用法及加減。其一乃《卷一·上焦篇·第十六條》：“太陰溫病，不可發(fā)汗……神昏譫語(yǔ)者，清宮湯主之，牛黃丸、紫雪丹、局方至寶丹亦主之”。其二乃《卷一·上焦篇·第二十一條》：“溫毒神昏譫語(yǔ)者，先與安宮牛黃丸、紫雪丹之屬，繼以清宮湯”。其三乃《卷一·上焦篇·第三十一條》：“手厥陰暑溫，身熱不惡寒，清神不了了，時(shí)時(shí)譫語(yǔ)者，安宮牛黃丸主之，紫雪丹亦主之”。其四乃《卷一·上焦篇·第五十三條》：“熱多昏狂，譫語(yǔ)煩渴，舌赤中黃，脈弱而數(shù)，名曰心瘧，加減銀翹散主之。兼穢，舌濁，口氣重者，安宮牛黃丸主之”。其五乃《卷二·中焦篇·第三十六條》：“陽(yáng)明溫病，斑疹，溫痘，溫瘡，溫毒，發(fā)黃，神昏譫語(yǔ)者，安宮牛黃丸主之”。其六乃《卷二·中焦篇·第五十六條》：“吸受穢濕……神識(shí)昏迷，舌白，渴不多飲，先宜芳香通神利竅，安宮牛黃丸；續(xù)用淡滲分消濁濕，茯苓皮湯”。其七乃《卷二·中焦篇·第十七條》方劑用法中：“牛黃承氣湯，即用前安宮牛黃丸二丸，化開，調(diào)生大黃末三錢，先服一半，不知再服”[8]。方中牛黃性凉味苦，善清心解毒，豁痰開竅；麝香暢行十二經(jīng)，善于開竅通關(guān)，為醒神開竅回蘇之要藥，兩藥共為全方之君藥。水牛角凉血解毒、清心定驚；黃連、黃芩、梔子助牛黃清熱瀉火解毒；冰片、郁金芳香辟穢，通竅開閉，助麝香以開竅，同為臣藥。朱砂鎮(zhèn)心安神；珍珠清心安神，以消煩躁不安；雄黃豁痰解毒，共為佐藥。蜂蜜和胃調(diào)中，為使藥。金箔為衣，取其重鎮(zhèn)安神之效。本方以清心瀉火，凉血解毒與芳香開竅藥結(jié)合運(yùn)用，為治療熱毒內(nèi)陷心包之證主方。

3 藥理研究

中醫(yī)藥治療化療后感染性高熱，在中醫(yī)辨證為基礎(chǔ)的同時(shí)，需結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，靈活選用具有解熱作用的中藥，以達(dá)到解熱之功。盧熀光等[9]研究表明，羚羊角粉對(duì)感染性發(fā)熱有明顯的退熱效果。雷玲等[10]研究表明，金銀花確有解熱作用，但需進(jìn)一步驗(yàn)證其解熱機(jī)制。謝新華等[11]研究表明，金銀花的解熱機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)致熱原引起的溫度敏感神經(jīng)元放電頻率的改變有關(guān)。胡竟一等[12]證實(shí)，連翹解熱作用的主要有效部位為連翹果殼水煎劑、大孔樹脂吸附物及連翹多酚。王強(qiáng)等[13]發(fā)現(xiàn)，玄參70%乙醇提取物在一定劑量范圍內(nèi)可有效降低2，4-二硝基酚、干酵母、內(nèi)毒素致熱大鼠的體溫，具有較強(qiáng)的解熱作用。王東琴等[14]研究表明，柴胡具有良好的解熱作用且與劑量相關(guān)，其可能從酶抑制、神經(jīng)遞質(zhì)、糖脂代謝、氨基酸及能量代謝等多層面協(xié)同發(fā)揮作用，具有多靶點(diǎn)性。周灝[15]研究表明，石膏的退熱作用應(yīng)該是其所含的多種微量元素共同作用的結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室研究表明[16]，牛黃的主要成分?；撬峥勺饔糜谙虑鹉X調(diào)節(jié)體溫，另一成分去氧膽酸也可解熱。藥理研究表明[17]，黃連堿對(duì)內(nèi)毒素發(fā)熱大鼠解熱作用強(qiáng)，效價(jià)高，體內(nèi)分布小，消除快。葉祖光等[18]研究證實(shí)，安宮牛黃丸及其簡(jiǎn)化方(安宮牛黃丸全方僅缺朱砂和雄黃）有明顯的解熱作用。徐向東等[19]研究發(fā)現(xiàn)，清營(yíng)湯高、低劑量均對(duì)內(nèi)毒素性發(fā)熱家兔有較好的解熱作用，機(jī)制可能為抑制發(fā)熱家兔致熱性細(xì)胞因子的釋放，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能而發(fā)揮其解熱作用。辨治化療后高熱患者時(shí)，不僅要遵循中醫(yī)學(xué)辨證論治法則，也應(yīng)參考現(xiàn)代藥理研究成果。

4 辨證思路

無(wú)論外感發(fā)熱傳里，內(nèi)傷久病邪熱熾盛，包括化療后感染性發(fā)熱，凡見高熱不退，熱盛神昏，心煩躁狂，發(fā)斑或未發(fā)斑，舌質(zhì)絳紅，脈細(xì)數(shù)者，均采用具有清營(yíng)解毒、透竅醒神的清營(yíng)湯和安宮牛黃丸加減進(jìn)行治療，常獲良效。若兼手術(shù)及放化療所引起的其他并發(fā)癥，則須結(jié)合患者體質(zhì)和病機(jī)演變等特點(diǎn)，隨證化裁。若氣郁熱盛，予柴胡、薄荷、牛蒡子等助透熱轉(zhuǎn)氣；若兼氣分余熱，予石膏、知母等清氣分之熱；若見熱盛發(fā)斑，予丹皮、板藍(lán)根、紫草等凉血解毒；若見痙癥較重，予地龍、蜈蚣、僵蠶等息風(fēng)止痙；若兼痰熱壅盛，予青礞石、膽南星、竹瀝等清熱滌痰；若兼腑實(shí)秘結(jié)，可佐大黃、芒硝等通腑泄熱。

5 驗(yàn)案舉隅

患者郭某，男，71歲，2020年7月29日初診?；颊呒覍俅V：食管癌術(shù)后12年，復(fù)發(fā)3月余，化療后高熱7天?；颊?008年9月因“進(jìn)食哽噎2月余”至某省人民醫(yī)院查胃鏡病理確診為“食管中段鱗癌”，行“左開胸食管部分切除+食管胃頸吻合術(shù)”，術(shù)后病理(08-12972）示：食管中分化鱗狀細(xì)胞癌，蕈傘型，癌組織侵犯深肌層，取材上下切線均未見癌）。術(shù)后行“奧沙利鉑+替加氟”輔助化療3周期。2011年6月因“聲音嘶啞2月余”在該院查CT示：右側(cè)氣管食管溝不規(guī)則軟組織增厚，符合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2011年6月21日-2011年8月11日行放療1周期(IMRT DT66GY/33F），放療后聲音嘶啞消失，又在2011年9月4日-2011年11月7日行紫杉醇+順鉑方案化療2周期，后定期復(fù)查，病情穩(wěn)定。

2020年4月因“聲音嘶啞2月余”在該院查胃鏡病理示：(吻合口）符合浸潤(rùn)癌(病理號(hào)：B2004315）。2020年5月9日 ～2020年6月24日行“奧沙利鉑+雷替曲塞”方案化療3周期，耐受尚可。2020年7月16日行“多西他賽+順鉑”方案化療1周期，化療后出現(xiàn)Ⅳ°骨髓抑制，白細(xì)胞總數(shù)：0.32×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.04×109/L，紅細(xì)胞：3.44×1012/L，血紅蛋白：108 g/L，血小板：62×109/L，C-反應(yīng)蛋白：209.86 mg/L。雙肺可聞及大量濕啰音，高熱，體溫最高39.8℃，予“比阿培南、萬(wàn)古霉素”抗感染及升白治療1周，效不佳，高熱不退，且病情日益惡化，轉(zhuǎn)入ICU治療，醫(yī)院已經(jīng)下病危通知書。

2020年7月29日家屬緊急找到鄭玉玲教授證治，因患者在ICU病房，由患者之孫代訴：患者寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高39.8℃，無(wú)汗，全身發(fā)紅，乏力，意識(shí)不清，譫妄，不能進(jìn)食，自發(fā)熱來(lái)未排大便。手機(jī)圖片見舌紅少苔且苔焦黃。中醫(yī)診斷：①噎膈，②發(fā)熱，熱陷心包、營(yíng)陰大傷證；西醫(yī)診斷：①食管中段鱗癌術(shù)后放化療后(T3N3M1，Ⅳ期），②Ⅳ°骨髓抑制。治以清營(yíng)凉血，透竅醒神為主。處方：①清營(yíng)湯加減：羚羊角粉15 g，生地30 g，麥冬30 g，元參30 g，金銀花30 g，連翹30 g，竹葉30 g，黃連6 g，丹參15 g，柴胡30 g，生石膏50 g(先煎）。3劑，水煎服，每日1劑。②安宮牛黃丸(中成藥），每次四分之一粒，每日兩次，溫開水化服。

2020年7月31日再診：仍由患者之孫代訴，患者服上方1劑和半丸安宮牛黃丸后高熱漸退，神志轉(zhuǎn)清，大便排出，開始喝水并能少量進(jìn)食，按照上方又服1天，體溫恢復(fù)正常。自此患者體質(zhì)漸復(fù)，四天后出院回家調(diào)養(yǎng)。以后患者親自多次來(lái)門診看病調(diào)方，療效甚佳。

按語(yǔ)：本案患者經(jīng)歷過(guò)手術(shù)、放療、多次化療的治療，身體受到多次傷害，正氣處于虛衰的狀態(tài)，更易受到邪毒的侵襲。邪毒侵襲，迅速傳里，邪毒熾盛，營(yíng)血大傷、內(nèi)陷心包，病情危重。治療需急用清營(yíng)解毒、透竅醒神之法，選用清營(yíng)湯加味合安宮牛黃丸治療。清營(yíng)湯以咸寒、甘苦之味共調(diào)，正如《素問(wèn)·至真要大論》所言：“熱淫于內(nèi)，治以咸寒，佐以甘苦?！鼻鍫I(yíng)湯為治療熱入營(yíng)分之主方，并配伍大劑量柴胡以行氣調(diào)和而增強(qiáng)透熱轉(zhuǎn)氣之功，加大劑量辛凉退熱藥石膏以加強(qiáng)清熱解熱之力。安宮牛黃丸清心瀉火、凉血解毒與芳香開竅藥合用，是治療熱毒內(nèi)陷心包之主方。因辨證精準(zhǔn)，選方得當(dāng)，所以收效甚快。