吳堅(jiān)偉， 龔紅衛(wèi)，， 秦丹梅， 李成銀， 楊星， 楊杰， 田昊

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院腫瘤科，湖北 武漢 430061

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，2015年我國(guó)癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，胃癌在我國(guó)的發(fā)病率及死亡率均居第二位，僅次于肺癌[1]。早期胃癌術(shù)后患者五年生存率可達(dá)90%以上[2]，然而胃癌早期發(fā)病隱匿，無明顯癥狀，或表現(xiàn)為輕度上腹部不適，或僅有惡心等癥狀，患者極易忽視，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，治療效果不佳。目前中晚期胃癌治療仍然以化療為主，但由于化療相關(guān)并發(fā)癥及毒副作用明顯，影響患者生存質(zhì)量，總體療效欠佳，已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，中醫(yī)藥在減輕化療毒副反應(yīng)、改善腫瘤患者生活質(zhì)量、減輕臨床癥狀以及延長(zhǎng)生存期等方面取得明顯療效[3-4]，同時(shí)有研究表明中醫(yī)藥在增強(qiáng)免疫和調(diào)控腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用[5]。近來，臨床雖開展了許多中藥聯(lián)合化療治療胃癌的隨機(jī)對(duì)照研究，但存在樣本量偏少，且各項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)不一致等情況，本研究通過循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為中醫(yī)藥治療胃癌提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane Li?brary、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM）、維普網(wǎng)(VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間從建庫至2021年4月1日，檢索語種限中文和英文，中文主題詞搜索條件為“胃癌”AND(“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中西醫(yī)結(jié)合”）AND(“化療”O(jiān)R“FOLFOX”）AND“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文主題詞搜索條件為(“gastric cancer”O(jiān)R“Gastric carcinoma”）AND(“traditional Chinese medicine”O(jiān)R“TCM”O(jiān)R“integrated traditional Chinese and western medicine”）AND(“chemothera?py”O(jiān)R“FOLFOX”）AND“Randomized controlled tri?al”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年4月1日之間關(guān)于中藥湯劑聯(lián)合FOLFOX方案化療治療胃癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否分配隱藏或使用盲法。

1.2.2 研究對(duì)象

①經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查確診為胃癌的患者，具體病理類型不限。②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期患者。③無嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、血液等其他系統(tǒng)疾病并可耐受化療的患者。

1.2.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用中藥湯劑聯(lián)合FOLFOX化療方案；對(duì)照組采用單純FOLFOX化療方案。(OFL或OLF或FL+C方案均為FOLFOX方案）。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

①有效率[6]：采用世界衛(wèi)生組織(WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)。包括完全緩解(complete response， CR）， 部 分 緩 解(partial response，PR），疾病穩(wěn)定(stable disease，SD），疾病進(jìn)展(progressive disease，PD）4個(gè)方面，其中有效率=(CR+PR）/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量評(píng)分改善情況[7]：以KPS評(píng)分為指標(biāo)，評(píng)定生活質(zhì)量改善情況(改善=提高+穩(wěn)定）。較治療前后KPS評(píng)分增加＞10分為提高；增加或減少＜10分為穩(wěn)定；下降＞10分為惡化(降低）。③中醫(yī)證候療效情況[8]：以單項(xiàng)癥狀評(píng)分的總積分為中醫(yī)證候積分，根據(jù)其治療前后積分值變化情況評(píng)定，顯著改善：積分值下降不小于2/3；部分改善：積分值下降不小于1/3；無改善：積分值無變化。改善率=(顯著改善+部分改善）/n×100%；④消化道反應(yīng)：惡心嘔吐、腹痛腹瀉發(fā)生率；⑤白細(xì)胞減少率；⑥神經(jīng)毒性發(fā)生率；⑦免疫指標(biāo)：治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化程度。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT試驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道、動(dòng)物試驗(yàn)、會(huì)議摘要；②包含其他治療腫瘤的干預(yù)措施；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④非中、英文文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究人員根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格進(jìn)行獨(dú)立且重復(fù)的文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和交叉核對(duì)，必要時(shí)需交由第3方評(píng)定。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份；試驗(yàn)隨機(jī)方式；入組人數(shù)及男女人數(shù)；入組患者年齡；胃癌的病理及臨床分期；干預(yù)措施；治療療程；結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具”對(duì)納入的研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)局指標(biāo)中，計(jì)數(shù)資料以比值比(Odds Ratio，OR）及其95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，若可信區(qū)間跨越1，則差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），否則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）；計(jì)量資料采取加權(quán)均數(shù)差(Weighted Mean Difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardised Mean Difference，SMD）及其95%CI為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，若可信區(qū)間包含0，則差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），否則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。若P＞0.1且I2≤50%時(shí)，認(rèn)為無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1且I2＞50%時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行敏感性分析確定異質(zhì)性來源，如臨床異質(zhì)性明顯，則進(jìn)行亞組分析，如統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性明顯再考慮是用隨機(jī)效應(yīng)模型還是剔除或放棄合并。對(duì)于納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇的結(jié)局指標(biāo)選用“漏斗圖”分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢測(cè)獲得文獻(xiàn)總數(shù)1735篇，其中中文文獻(xiàn)1 646篇，英文文獻(xiàn)89篇，經(jīng)過層層篩選后最終納入23篇[9-31]文獻(xiàn)。納入研究均為中文，共納入Ⅲ～Ⅳ胃癌患者1 339例，其中試驗(yàn)組676例，對(duì)照組663例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

共納入23項(xiàng)RCT研究，試驗(yàn)組均為中藥湯劑+FOLFOX方案化療，對(duì)照組均單用FOLFOX方案化療，所有研究隨訪時(shí)間均在4周及以上，所有研究均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為胃癌，且均為Ⅲ～Ⅳ期患者，其中 6 篇[12，15，26，28，30-31]未提及具體病理類型和數(shù)量，其余17篇均詳細(xì)描述病理類型和數(shù)量。各項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)不全相同，其中有15篇研究提及有效率，8篇提及生活質(zhì)量改善情況，11篇提及中醫(yī)證候改善情況，16篇提及消化道反應(yīng)發(fā)生，13篇提及白細(xì)胞減少情況，10篇提及神經(jīng)毒性發(fā)生率，7篇提及免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)，詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入的研究中均提出采用隨機(jī)法，其中9 篇[10，12-14，22，23，27-28，30]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇[21]采用Doll's臨床病例隨機(jī)表法，1篇[24]采用信封法隨機(jī)，均未提及分配隱藏和盲法，其中有 5 篇[11，14，20-21，28]研究存在脫落病例，然后，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.1推薦的研究質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 2 Quality evaluation of the included studies

2.4 Meta分析

2.4.1 有效率

有 15 個(gè)研究[9，15，17-26，28-29，31]報(bào)道了中藥聯(lián)合化療治療胃癌患者的有效率，對(duì)有效率進(jìn)行亞組分析，如圖3所示，結(jié)果顯示各研究間基本同質(zhì)(P=0.94，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，總體分析表明中藥聯(lián)合化療組治療胃癌的有效率高于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[OR=1.67，95%CI(1.24，2.26），P=0.000 8]。依據(jù)試驗(yàn)組中藥的功效進(jìn)行亞組分析，健脾益氣中藥、健脾化瘀中藥及健脾益腎中藥聯(lián)合化療治療胃癌的有效率優(yōu)于單純化療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。

圖3 有效率森林圖Figure 3 Forest chart of effective rate

2.4.2 生活質(zhì)量改善情況

有 8 個(gè)研究[15，21-22，25，28-31]明確報(bào)告了中藥聯(lián)合化療治療胃癌患者的生活質(zhì)量改善情況(均以KPS為指標(biāo)），對(duì)生活質(zhì)量改善情況進(jìn)行亞組分析，如圖4所示，結(jié)果顯示各研究間基本同質(zhì)(P=0.93，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，總體分析表明中藥聯(lián)合化療組治療胃癌的KPS改善率優(yōu)于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[OR=4.75，95%CI(2.87，7.86），P＜0.000 01]。亞組分析提示健脾益氣中藥、健脾化瘀中藥及健脾益腎中藥聯(lián)合化療在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于單純化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 生活質(zhì)量改善森林圖Figure 4 Forest chart of improving the quality of life

2.4.3 中醫(yī)證候改善情況

有 11 個(gè)研究[10，11-13，16，17，19-21，24，29-30]明確報(bào)告了中藥聯(lián)合化療治療胃癌的中醫(yī)證候改善情況，并進(jìn)行亞組分析，如圖5所示，各研究間基本同質(zhì)(P=1.00，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析，總體分析表明中藥聯(lián)合化療組對(duì)胃癌患者的臨床癥狀改善優(yōu)于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[OR=3.99，95%CI(2.74，5.80），P＜0.000 01]。亞組分析示健脾益氣中藥、健脾化瘀中藥聯(lián)合化療對(duì)比單純化療能有效改善患者臨床證候，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＜0.05。

圖5 中醫(yī)證候改善森林圖Figure 5 Forest chart of TCM syndrome improvement

2.4.4 消化道反應(yīng)發(fā)生率

共有 16 個(gè)研究[10-13，15，17-22，24-25，27-28，30]提到消化道反應(yīng)發(fā)生率，其中有4個(gè)研究[10-11，15，27]僅提到惡心嘔吐發(fā)生率，有 8 個(gè)研究[12-13，18-22，28]同時(shí)提到惡心嘔吐和腹瀉發(fā)生率，有3個(gè)研究[17，24，30]僅提及消化道反應(yīng)，未具體明確內(nèi)容，1個(gè)研究[25]數(shù)據(jù)無法提取，對(duì)惡心嘔吐及腹瀉發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，如圖6所示，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率P＞0.1，I2=0%、0%，各研究間基本同質(zhì)，故采用固定效應(yīng)模型分析，合并統(tǒng)計(jì)量[OR=0.32，95%CI(0.24，0.42），P＜0.000 01]，表明中藥聯(lián)合化療組治療胃癌的惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率低于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 消化道反應(yīng)發(fā)生率（惡心嘔吐、腹瀉）森林圖Figure 6 Forest chart of the incidence of digestive tract reactions（nausea、vomiting、diarrhea）

2.4.5 白細(xì)胞減少發(fā)生率

共有 13 個(gè)研究[10，12-13，15，18-23，25，27-28]提到白細(xì)胞減少發(fā)生率，其中1個(gè)研究[25]數(shù)據(jù)無法提取，對(duì)剩余12個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.07，I2=41%），各研究間未見顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，并進(jìn)行亞組分析，如圖7所示，總體分析表明中藥聯(lián)合化療組治療胃癌的白細(xì)胞減少發(fā)生率低于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[OR=0.52，95%CI(0.36，0.74），P=0.000 3]；亞組分析示健脾益氣中藥聯(lián)合化療白細(xì)胞減少發(fā)生率低于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，而健脾化瘀中藥聯(lián)合化療并不能有效降低白細(xì)胞發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。

圖7 白細(xì)胞減少發(fā)生率森林圖Figure 7 Forest chart of the incidence of leukopenia

2.4.6 神經(jīng)毒性發(fā)生率

共有 10 個(gè)研究[11，12，17-21，24，27-28]提到神經(jīng)毒性發(fā)生率，其中1個(gè)研究[17]數(shù)據(jù)無法提取，對(duì)剩余9個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行亞組分析，如圖8所示，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.28，I2=19%），各研究間未見顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，總體分析表明中藥聯(lián)合化療組治療胃癌的神經(jīng)毒性發(fā)生率低于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[OR=0.48，95%CI(0.31，0.75），P=0.001]。亞組分析示健脾益氣中藥聯(lián)合化療神經(jīng)毒性發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，而健脾化瘀中藥聯(lián)合化療與單純化療在神經(jīng)毒性發(fā)生率方面并無優(yōu)勢(shì)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。

圖8 神經(jīng)毒性發(fā)生率森林圖Figure 8 Forest chart of neurotoxicity incidence

2.4.7 免疫指標(biāo)

共有 7 個(gè)研究[11，13-14，18，21，23，27]提及免疫指標(biāo)計(jì)數(shù)，如圖9所示，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各亞組P＜0.1，CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+的I2=75%、86%、90%、80%，表明各研究組間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量[WMD=11.68，95%CI(8.77，14.58），P＜0.05；WMD=6.35，95%CI(3.71， 8.98），P＜0.05；WMD=0.35， 95%CI(0.15，0.56），P＜0.05]，表明治療后中藥聯(lián)合化療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組CD8+水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）；

圖9 免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）森林圖Figure 9 Forest chart of immune indicators（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）

2.5 發(fā)表偏倚分析

結(jié)局指標(biāo)中有效率、中醫(yī)證候改善情況、惡心嘔吐發(fā)生率和白細(xì)胞減少發(fā)生率納入文獻(xiàn)數(shù)均＞10篇，均繪制漏斗圖，見圖10，結(jié)果顯示漏斗圖對(duì)稱性均欠佳，說明納入的文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖10 結(jié)局指標(biāo)漏斗圖Figure 10 Funnel chart of outcome indicators

3 討論

胃癌為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣及地理環(huán)境的改變，胃癌發(fā)生正逐漸年輕化，且發(fā)現(xiàn)多為晚期，晚期胃癌多以化療為主。中醫(yī)無胃癌這一病名，但其臨床表現(xiàn)與“反胃”“積聚”“胃反”“伏梁”“胃脘痛”類似，胃癌的發(fā)病，正虛為內(nèi)在根本，即機(jī)體先天不足或情志內(nèi)傷等，六淫邪毒的侵襲為外因，共同導(dǎo)致脾胃臟腑升降功能失常、氣機(jī)不利，氣滯、食積、血瘀、痰結(jié)、熱毒久稽于胃，發(fā)為癌病[32-33]。由此可見，脾虛為所有病機(jī)的共同點(diǎn)。脾胃為后天之本，氣血生化之源，治法上當(dāng)以益氣健脾為主。

本研究共納入23項(xiàng)RCT，從7個(gè)結(jié)局指標(biāo)系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中藥湯劑聯(lián)合FOLFOX方案化療治療胃癌的療效及安全性，總體分析結(jié)果顯示相比于單純化療組，中藥聯(lián)合化療能明顯提高有效率改善生活質(zhì)量及中醫(yī)臨床癥狀，同時(shí)降低消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少及神經(jīng)毒性的發(fā)生率，并且能改善患者免疫水平，提高患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，但并不能有效改善患者的CD8+水平情況。

此外本研究還分析納入文獻(xiàn)中的方藥，歸納為健脾益氣中藥、健脾化瘀中藥及健脾益腎中藥，并進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示：健脾益氣類、健脾化瘀類及健脾益腎類中藥聯(lián)合化療可提高有效率，同時(shí)健脾益氣類中藥聯(lián)合化療可有效降低白細(xì)胞減少及神經(jīng)毒性發(fā)生率，但健脾化瘀類中藥并不能有效降低白細(xì)胞減少及神經(jīng)毒性發(fā)生率，提示不同功效的中藥在減輕化療毒副反應(yīng)的作用不同，可為臨床用藥帶來一定參考意義，也為下一步研究提供思路。同時(shí)以方測(cè)證，可分成三類：脾胃氣虛證、脾虛血瘀證及脾腎虧虛證，其中以脾虛血瘀占比最多。胃癌晚期患者，常常表現(xiàn)為正氣虛衰，邪毒不去，導(dǎo)致正虛與邪實(shí)并存，故晚期胃癌多以脾虛瘀毒證為主。方藥組成中大都包含健脾類藥物，如黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓等，黃芪中的黃芪多糖可通過影響相關(guān)因子水平表達(dá)起到調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[34]；黨參中的黨參總多糖能夠顯著抑制胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[35]；白術(shù)在湯劑中主要成分有白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ，其可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，從而抑制胃癌增殖和遷移[36]；由此可見健脾為第一要義。

本研究存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)的存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，所有納入的研究中均未提及分配隱藏和盲法；②各文獻(xiàn)樣本量較小，并且漏斗圖顯示對(duì)稱性欠佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚；③生存期一直是國(guó)內(nèi)外研究所重視的，而本研究?jī)H有少數(shù)文章提及生存期，缺乏中藥聯(lián)合化療對(duì)胃癌的遠(yuǎn)期療效的證據(jù)。

綜上所述，中藥湯劑聯(lián)合化療可使晚期胃癌患者從多個(gè)方面獲益，未來需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)，才能更加科學(xué)的指導(dǎo)臨床。