蔡昂， 呂俊， 夏靜

武漢市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，湖北 武漢 430014

“五參湯”最早來源于孫思邈《千金翼方》，原方名“五參丸”，由人參、沙參、苦參、玄參、丹參組成。已故浙籍名醫(yī)魏長春整理命名為五參湯，其由黨參、玄參、沙參、丹參、苦參組成，具有益氣養(yǎng)陰，清熱解毒之功效。

目前，臨床報(bào)道五參湯對(duì)惡性腫瘤具有治療作用，對(duì)化療藥阿霉素引起的心臟毒性具有保護(hù)作用[1]。我院腫瘤科在中醫(yī)藥治療肺癌惡病質(zhì)有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)五參湯聯(lián)合甲地孕酮分散片對(duì)改善肺癌惡病質(zhì)癥狀具有良好的療效。本研究旨在觀察服用五參湯聯(lián)合甲地孕酮分散片對(duì)改善非小細(xì)胞肺癌惡病質(zhì)血清炎性細(xì)胞因子的影響及臨床療效，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年12月～2020年12月武漢市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科門診和住院部的非小細(xì)胞肺癌惡病質(zhì)患者，符合條件并自愿加入研究的肺癌惡病質(zhì)患者共60例，隨機(jī)分為治療組30例，對(duì)照組30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(武漢市中醫(yī)醫(yī)院，批準(zhǔn)文號(hào)：2018倫審字—005），患者和家屬知情同意本研究方案并均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①有明確的非小細(xì)胞肺癌病理診斷[2-3]；②6個(gè)月內(nèi)體重下降＞5%；③體重指數(shù)(body mass index，BMI）＜20 kg/m2者出現(xiàn)體重下降＞2%；④四肢骨骼肌指數(shù)與少肌癥相符(男性＜7.26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出現(xiàn)體重下降＞2%；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月；⑥卡氏評(píng)分(karonfsky performance status，KPS）標(biāo)準(zhǔn)為20～80分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①手術(shù)、放療、化療治療不滿1個(gè)月的患者；②因脫水而體重快速下降者；③常規(guī)利尿的患者；④因消化道梗阻而進(jìn)食困難的患者；⑤因心力衰竭或嚴(yán)重低蛋白血癥而無法正確估計(jì)當(dāng)前體重的患者。

1.4 治療方法

對(duì)照組予以口服醋酸甲地孕酮分散片(青島國海生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010074）160 mg，每日一次。觀察組為醋酸甲地孕酮分散片加口服中藥湯劑五參湯，組方：黨參10 g，玄參10 g，沙參10 g，丹參10 g，苦參10 g；以上處方，加500 ml清水煎煮2次，每次1小時(shí)，濃縮至400毫升(由我院制劑中心提供），每次200 ml，早晚分服，連續(xù)服用1個(gè)月為1個(gè)療程，共1個(gè)療程。因入組患者均為肺癌惡病質(zhì)，身體耐受性差，已難以耐受抗腫瘤治療，故未行其他抗腫瘤治療，實(shí)行本治療后如患者出現(xiàn)病情惡化則立即退出臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行對(duì)癥治療。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

通過比較治療前后患者體重變化，生活質(zhì)量的評(píng)分以及檢測(cè)兩組組治療前后血清炎性因子的水平變化來評(píng)價(jià)五參湯的臨床療效[4-5]。

1.5.1 體重變化

體重變化為患者治療前體重減去治療后體重。

1.5.2 生活質(zhì)量的評(píng)分

采用由美國芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luke醫(yī)學(xué)中心研制中心研制的癌癥治療功能性量表(Functional Assessment of Cancer Treatment-Lung，F(xiàn)ACT-L），選取社會(huì)功能、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能四個(gè)維度的評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5.3 血清炎性因子

肺癌惡病質(zhì)患者的機(jī)體內(nèi)存在高水平的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1[SIEMENS，IMMULITE?1000 Systems，UK；批號(hào)：(10）0380]等，肺癌患者的惡病質(zhì)狀態(tài)改善作用和降低相關(guān)細(xì)胞因子水平有關(guān)[6]，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)兩組治療前后血清炎性因子IL-1、IL-6及TNF-α水平并進(jìn)行比較，從而對(duì)比治療組和對(duì)照組的療效。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料以(±s）表示，服從正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組比較。計(jì)數(shù)資料以樣本量和率(%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

根據(jù)《AJCC癌癥分期手冊(cè)》，研究對(duì)象均確診分期為Ⅳ期(包括Ⅳa期和Ⅳb期）。觀察組共30例，男17例(鱗癌7例、腺癌10例），女13例(鱗癌2例、腺癌11例），年齡(62.77±7.13）歲；對(duì)照組30例，男16例(鱗癌6例、腺癌10例），女14例(鱗癌3例、腺癌11例），年齡(62.58±6.96）歲；兩組患者在年齡、性別等方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。

2.2 體重變化

兩組治療前比較體重差異無明顯意義(P＞0.05）；在兩組治療前后體重差值方面，治療后觀察組體重平均升高(1.09±0.21）kg，對(duì)照組體重平均下降(0.51±0.19）kg，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01），見表1。

表1 兩組治療前后體重變化的比較(±s，kg）Table 1 Comparison of weight changes between the two groups before and after treatment( ± s，kg）

表1 兩組治療前后體重變化的比較(±s，kg）Table 1 Comparison of weight changes between the two groups before and after treatment( ± s，kg）

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)30 30 t P治療前64.12±3.42 64.24±4.11 0.423 0.622治療后66.07±3.65 63.73±3.76 0.355 0.723差值1.09±0.21-0.51±0.19 30.945＜0.001

2.3 生活質(zhì)量

兩組治療后社會(huì)功能、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能四個(gè)維度的評(píng)分均高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）；治療前兩組評(píng)分無明顯差異(P＞0.05）；治療后觀察組四個(gè)維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后生活質(zhì)量的比較(±s）Table 2 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment(±s）

表2 兩組治療前后生活質(zhì)量的比較(±s）Table 2 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment(±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05。

組別治療前例數(shù)30 30時(shí)間觀察組對(duì)照組治療后認(rèn)知功能61.75±4.79 62.46±5.01 0.561 0.577 82.96±6.59①70.85±5.66①7.635＜0.001 t P觀察組對(duì)照組30 30 t P社會(huì)功能62.17±5.72 61.25±4.49 0.693 0.491 79.26±4.63①71.68±5.86①5.559＜0.001軀體功能62.16±6.16 59.63±4.75 1.781 0.080 80.62±6.33①73.84±5.97①4.268＜0.001角色功能61.51±4.71 63.54±5.10 1.602 0.115 77.86±5.88①68.96±4.27①6.708＜0.001

2.4 血清TNF-α、IL-6、IL-1水平

治療后兩組TNF-α、IL-6、IL-1水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）；觀察組治療前后TNF-α、IL-6、IL-1水平較對(duì)照組降低更多，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-1水平的比較(±s，pg/L）Table 3 Comparison of serum TNF-α、IL-6、IL-1 levels between 2 groups(± s，pg/L）

表3 兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-1水平的比較(±s，pg/L）Table 3 Comparison of serum TNF-α、IL-6、IL-1 levels between 2 groups(± s，pg/L）

注：與治療前比較，①P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組IL-1例數(shù)30 30 IL-6TNF-α tP差值4.00±1.03 2.02±0.71 8.669＜0.001治療前10.58±3.26 10.10±3.14 0.581 0.564治療后7.13±2.45①7.79±2.61①1.009 0.317差值3.45±0.97 2.31±0.78 5.016＜0.001治療前8.72±3.10 8.62±2.91 0.128 0.898治療后6.59±2.17①7.10±2.43①0.857 0.395差值2.13±0.92 1.52±0.61 3.026 0.004治療前20.54±3.46 19.86±3.38 0.770 0.444治療后16.54±3.17①17.84±3.42①1.526 0.132

3 討論

肺癌屬中醫(yī)“肺積”“痞癖”等范疇。國醫(yī)大師周岱翰教授提出肺癌病位在肺，與脾、腎兩臟密切相關(guān)，“脾虛痰濕”是肺癌的關(guān)鍵病機(jī)之一，益氣除痰法可作為脾虛痰濕型患者肺癌臨證治療之法[6-7]。

惡病質(zhì)是肺癌晚期常見并發(fā)病，臨床常見極度消瘦、營養(yǎng)攝取不足、肌力軟弱、厭食，體質(zhì)量下降等癥狀，中醫(yī)分型常見于氣虛痰濕型。本虛標(biāo)實(shí)，以虛為主，因此肺癌惡病質(zhì)形成以后，大多數(shù)患者都有氣虛或陰虛證候，說明氣陰兩虛是惡病質(zhì)的主要中醫(yī)臨床病機(jī)[8]。此外有文獻(xiàn)報(bào)道，惡病質(zhì)包括來自腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞，包括炎癥和免疫細(xì)胞的多種介質(zhì)的綜合因素[9]。

五參湯是在古方基礎(chǔ)上整理的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方，方中以沙參、玄參養(yǎng)陰清熱為君藥；黨參補(bǔ)氣健脾為臣藥；丹參凉血祛瘀為佐藥；苦參清熱解毒為使藥。諸藥共奏益氣養(yǎng)陰、祛瘀解毒之功效。前期課題組臨床研究中采用五參湯治療腫瘤化療后氣陰兩虛證患者的心臟毒性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮較好的減毒作用；同時(shí)測(cè)定患者血清中炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1，其水平均不同程度的降低，提示五參湯可能通過調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮抗腫瘤功效[10]。高宇等[11]研究五參湯不僅對(duì)癌癥患者炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1具有調(diào)節(jié)作用，其對(duì)老年膿毒癥患者炎癥介質(zhì)釋放和預(yù)后的影響均有療效。

TNF-α、IL-6、IL-1炎性細(xì)胞因子參與晚期肺癌惡病質(zhì)的發(fā)生及發(fā)展。IL-1是一種惡病質(zhì)單核因子，主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在生理濃度主要在局部起免疫調(diào)節(jié)作用[12]；TNF-α可引起體質(zhì)量下降，腫瘤患者快速攝入TNF-α所引起的表現(xiàn)與惡病質(zhì)相似，它所造成的代謝障礙與惡病質(zhì)的代謝障礙一致，TNF-α是惡病質(zhì)的相關(guān)因子，其水平高低與病情輕重相關(guān)聯(lián)[13]；IL-6參與多種疾病的病理過程，腫瘤惡病質(zhì)患者IL-6水平增高，提示其與疾病的進(jìn)展相關(guān)[14]。

本臨床研究結(jié)果提示，通過比較患者治療前后體重變化、生活質(zhì)量評(píng)分比較以及血清中炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1水平，治療組較對(duì)照組均具有顯著性差異，說明五參湯聯(lián)合口服甲地孕酮分散片治療非小細(xì)胞肺癌惡病質(zhì)療效優(yōu)于單純口服甲地孕酮分散片。

研究發(fā)現(xiàn)，甲地孕酮片可以改善癌癥惡病質(zhì)的厭食癥狀。精神癥狀和減輕癌癥疼痛，但是短期小劑量治療未見患者體重增加，使用大劑量時(shí)方出現(xiàn)體重的增加，同時(shí)其需要較長的用藥周期，短期內(nèi)不能滿足患者增重的要求[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，通過口服五參湯聯(lián)合甲地孕酮分散片1個(gè)月，患者平均體重升高(1.09±0.21）kg；治療后觀察組較對(duì)照組生活質(zhì)量得到提升；測(cè)定患者血清中炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1水平，觀察組治療后顯著降低，三組評(píng)價(jià)指標(biāo)較治療前優(yōu)于單純口服甲地孕酮分散片差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果表明，五參湯聯(lián)合甲地孕酮分散片較單純服用甲地孕酮分散片對(duì)改善非小細(xì)胞肺癌惡病質(zhì)作用更優(yōu)。