金倩晨 姜佳寧 呂金燕 王若雨 王 剛

大連大學附屬中山醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連 116000

肺癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率位居惡性腫瘤榜首，其中80%～90%是非小細胞肺癌（NSCLC）[1-2]。亞洲肺腺癌人群中約50%可見EGFR基因突變，在一代/二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）靶向治療后將不可避免出現(xiàn)耐藥，而EGFR T790M點突變是獲得性耐藥最常見的機制[3-6]。參考IMPOWER150，晚期NSCLC患者行四藥聯(lián)合治療獲益?，F(xiàn)報道1例晚期EGFR-TKIs耐藥后的NSCLC患者四藥聯(lián)合的診治經(jīng)過，并結(jié)合國內(nèi)外文獻進行回顧性分析。

1 病例資料

患者，女51歲，因“發(fā)現(xiàn)左肺占位3年2個月及發(fā)現(xiàn)肝臟占位2年余，右上腹脹痛5個月”，于2018年11月收入大連大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科?；颊?015年9月在青島市立醫(yī)院行頭顱MRI：左小腦及額葉多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，最大直徑0.5 cm。胸部增強CT：左肺下葉占位，直徑4.5 cm×5.2 cm。PET/CT：左肺下葉腫塊，考慮肺癌，左肺門及縱膈多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤，左側(cè)肱骨及股骨、多發(fā)椎體轉(zhuǎn)移。左肺占位穿刺活檢：提示肺腺癌。免疫組化結(jié)果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P63（-）、CK5/6（-）、CK7（+）、Vim（局灶）、CR（-）、MC（-）、WT-1（-）。患者確診為左肺下葉周圍型腺癌Ⅳ期（cT2N2M1），驅(qū)動基因未明。2015年9月23日開始行培美曲塞和順鉑化療6周期，末次化療時間2016年1月23日，2015年10月未經(jīng)基因檢測，自行口服?？颂婺嶂?016年10月，無進展生存期（PFS）12個月，期間2016年5月曾行全腦放療。2016年10月原發(fā)灶進展及肝臟新發(fā)轉(zhuǎn)移，行肝動脈介入栓塞的局部減瘤治療。2016年12月行外周血的NGS基因檢測突變位 點：EGFR p.L858R、EGFR p.T790M及EGFR p.L62R。2017年1月行CT引導(dǎo)下肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)，術(shù)后病理提示：（肝臟）送檢組織中查見腺癌組織，考慮肺組織來源。2017年2—11月患者美國就醫(yī)，服用奧希替尼，最好評效完全緩解（CR），PFS為9個月。2018年3月行PET/CT：左肺下葉見實性結(jié)節(jié)，形態(tài)不規(guī)則，大小約（肺窗）36 mm×23 mm（原21 mm×16 mm），病灶內(nèi)見結(jié)節(jié)樣放射性濃聚，肝臟多發(fā)新發(fā)高代謝結(jié)節(jié)影，大者濃聚直徑約26 mm。疾病再次進展，2018年4月外周血基因動態(tài)檢測提示EGFR突變?nèi)源嬖?，行吉西他濱單藥化療2周期。2周期后評效PD，胸部CT提示原發(fā)病灶進展；腹部增強CT提示肝轉(zhuǎn)移進展，行局部肝動脈栓塞治療。2018年7月9日開始行四聯(lián)方案，具體用藥：阿特珠單抗（基因泰克/羅氏）1200 mg d1、貝伐珠單抗（羅氏，國藥準字S20100024）400 mg d1、卡鉑（齊魯制藥，國藥準字H10920028）400 mg d1、白蛋白紫杉醇（江蘇恒瑞，國藥準字H20183378）300 mg d1，Q21d，共行8周期。血液基因動態(tài)檢測：EGFR突變的豐度較前明顯下降。胸、腹部CT多次評效均穩(wěn)定（SD）。后續(xù)以貝伐珠單抗維持治療，病情穩(wěn)定，PFS為6個月，2019年3月腸梗阻并發(fā)腸穿孔，宣布臨床死亡。

2 討論

絕大部分肺癌患者初診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)治療機會[7]。EGFR是NSCLC靶向治療常見的陽性驅(qū)動基因[8]。然而，第一/ 第二代TKIs治療6～13個月后，NSCLC患者會出現(xiàn)獲得性耐藥，主要機制為出現(xiàn)T790M突變[9]。AURA研究[10]顯示T790M突變的NSCLC患者使用奧希替尼后PFS、客觀緩解率（ORR）均優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類的傳統(tǒng)化療方案。免疫治療成為該病靶向治療耐藥后的一種新治療方法。阿特珠單抗是一種針對程序性死亡受體-1（PD-L1）的選擇性人源化單克隆抗體，具有減弱T淋巴細胞免疫抑制作用，重建機體對腫瘤細胞的監(jiān)測和攻擊能力[10-13]。

IMpower150是PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療的Ⅲ期臨床試驗。該研究發(fā)現(xiàn)，阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療組（ABCP組）與貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療組（BCP組）的亞組分層（如是否有EGFR突變、肝轉(zhuǎn)移等）進行比較分析，ABCP組均顯示出更長的中位無進展生存期（mPFS），總生存期（OS）也是獲益的[13-16]。

本病例展現(xiàn)了存在EGFR突變的NSCLC患者使用一代TKIs出現(xiàn)獲得性耐藥。該患者肝轉(zhuǎn)移灶多次行肝動脈介入栓塞局部減瘤治療獲益，這與EGFR-TKIs獲得性耐藥后的寡轉(zhuǎn)移灶局部治療有效是一致的?；颊咴贓GFR-TKIs獲得性耐藥后行8周期四聯(lián)治療，肺原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶的評效SD，提示反復(fù)獲得性耐藥的晚期NSCLC患者使用聯(lián)合治療，具有較迅速、明顯的效果，同時肝轉(zhuǎn)移可能也有一定效果[17-20]。然而，免疫治療還存在一定局限性，PD-L1檢測采用免疫組化（IHC）的方法具有IHC評分主觀性、瘤內(nèi)異質(zhì)性等問題，反映了其作為生物標志物的陰性預(yù)測價值不足。腫瘤突變負荷（TMB）指腫瘤組織中每兆堿基中被檢測出的基因點突變和插入、缺失突變數(shù)?；颊?018年4月7號血液基因檢測TMB為6.7個突變/MB，根據(jù)的四分位法區(qū)分TMB高/低人群，患者TMB位于前50.4%處于中位，這可能與免疫藥物獲益有關(guān)。TMB是一個連續(xù)變量，較高的TMB往往與改善的結(jié)局相關(guān)，聯(lián)合治療中動態(tài)監(jiān)測TMB并結(jié)合縱向臨床療效，協(xié)助分析兩者相關(guān)性。TMB和PD-L1是NSCLC免疫檢查點的獨立生物標記。免疫治療療效與預(yù)測性生物標志物的相關(guān)性仍缺乏前瞻性研究[21-23]。該患者治療期間未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）?？筆D-1/PD-L1抗體在T細胞反應(yīng)后期（免疫效應(yīng)階段）發(fā)揮作用，主要激活外周組織中的T細胞（如腫瘤微環(huán)境），引起的irAEs比較局限，發(fā)生率較低，特異性較強，毒性相對弱，使用前依舊需要仔細評估潛在風險與獲益[24-25]。

我國阿特珠單抗還尚未投入市場，實際臨床應(yīng)用受限。阿特珠單抗單價高昂，延長生存期未明確，成本效益較低，因此阿特珠單抗的價格是臨床投入使用的重要影響因素[26]?？傊?，ABCP聯(lián)合治療方案為獲得性耐藥的晚期NSCLC患者提供了一種新選擇[27-28]。