汪逸純 張真真 萬貴平▲

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京 210000；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇南京210000

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)等出現(xiàn)在子宮腔外部分,而出現(xiàn)的一系列復(fù)雜的慢性婦科疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率為5%～10%，多發(fā)于已婚育齡婦女，并與不孕不育的形成密切相關(guān)[2]。

疼痛是引發(fā)人體所產(chǎn)生的一種情緒和感官上的感受，同時還可能伴隨著實質(zhì)性的組織損傷[3]。近年來，國際疼痛研究協(xié)會（International Association for the Study of Pain，IASP）給出了疼痛新的定義：疼痛是指一種對組織損傷或潛在的損傷組織關(guān)聯(lián)的意識、情感、感覺以及社會維度方面的痛苦體驗[4]。其中疼痛經(jīng)由傷害感受器（外周特定的受體）感受到刺激后，將信息通過神經(jīng)纖維傳入大腦皮層，進(jìn)而患者大腦中產(chǎn)生疼痛的意識[5-6]。

子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的種類多樣，包括痛經(jīng)、性交痛、非周圍性盆腔痛、排便痛、腰部或背部疼痛以及肢體疼痛等[7]。該病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚不清楚，因此成為當(dāng)前婦科領(lǐng)域的重要研究課題[8]。長期而無法根治的慢性疼痛不僅嚴(yán)重降低婦女的生活質(zhì)量，還給予患者沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，分析子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的發(fā)病機(jī)制，選擇合理的可臨床實踐的治療方法，是提升患者的生活質(zhì)量的重要措施。基于上述原因，本文綜述了子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的發(fā)生機(jī)制，概括了子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的治療措施?，F(xiàn)報道如下。

1 子宮內(nèi)膜異位癥的疼痛發(fā)生相關(guān)機(jī)制

1.1 神經(jīng)生長因子（nerve growth factor,NGF）

NGF是可以促進(jìn)神經(jīng)中樞和外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、成熟，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能的一類小分子蛋白質(zhì)。神經(jīng)生長因子具有營養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)神經(jīng)以及促進(jìn)神經(jīng)再生長等作用[9]。NGF是典型的神經(jīng)生長因子。最近研究發(fā)現(xiàn)，正常內(nèi)膜組、在位內(nèi)膜組與異位內(nèi)膜組中，均可見到NGF的表達(dá)，但是異位內(nèi)膜組中NGF的表達(dá)明顯強(qiáng)于正常內(nèi)模組[10]。然而，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)過表達(dá)NGF與子宮內(nèi)膜異位癥疼痛嚴(yán)重程度之間的具體相關(guān)關(guān)系。這提示，除NGF外，存在其他神經(jīng)生長因子參與到了疼痛的生成和調(diào)節(jié)過程中。動物實驗表明，經(jīng)激素治療后，大鼠模型中的NGF表達(dá)顯著降低，其疼痛感有效緩解[11]。與其他解剖部位相比，深部浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥和腸子宮內(nèi)膜異位癥的解剖分布通常與盆腔疼痛癥狀相關(guān)性更密切，神經(jīng)纖維密度也更高。這說明NGF在子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛過程中的角色更加復(fù)雜多樣。

1.2 神經(jīng)纖維

神經(jīng)纖維的高表達(dá)和異位表達(dá)是子宮內(nèi)膜異位病變形成的必要過程。近年來，多種臨床證據(jù)顯示，新生神經(jīng)伴隨著子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展歷程，且其與疼痛的產(chǎn)生關(guān)系密切[12]。Peng等[13]在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹膜液中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)濃度的NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）4和NT5等神經(jīng)相關(guān)因子，這類因子的出現(xiàn)與異位子宮內(nèi)膜中神經(jīng)纖維的發(fā)育密切相關(guān)，進(jìn)而影響其產(chǎn)生的疼痛感。楊鳳泊等[14]研究指出，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)病灶處檢測到了蛋白質(zhì)基因產(chǎn)物9.5（protein gene product 9.5，PGP 9.5），同時在子宮內(nèi)膜基底層可以檢測到Aδ纖維、C感覺纖維、腎上腺素能和膽堿能，證實了患者子宮內(nèi)膜功能層中存在主要負(fù)責(zé)傳遞鈍痛、跳痛和彌散痛的感覺無髓C神經(jīng)纖維。此外，研究者認(rèn)為，由大腦皮質(zhì)區(qū)域結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的神經(jīng)敏化是導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛的關(guān)鍵原因。在大鼠慢性疼痛模型中，Spisak等[15]通過功能性核磁共振觀察到因疼痛導(dǎo)致的大腦皮層活化程度的降低，以及前扣帶大腦皮層活動的增加。Li等[16]對大鼠模型進(jìn)行基因測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了G蛋白偶聯(lián)受體88（G protein-coupled receptor 88，Gpr 88）、甘 氨 酸 受 體α3（Glycine Receptor alpha 3，GLra3）及絲酶抑制蛋白（Serine protease inhibitor，Serpina）A3n等基因的特異性表達(dá)。以上研究進(jìn)一步陳述了神經(jīng)敏化機(jī)制影響并改變前扣帶皮層、運動皮質(zhì)及上丘腦，最終引發(fā)疼痛、憂郁和焦慮。

1.3 炎癥反應(yīng)

臨床證據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛是一種由免疫細(xì)胞和炎癥因子等參與或自身異常而導(dǎo)致的典型性婦科炎癥疾病[17]。因此，免疫系統(tǒng)功能紊亂也是該類患者的典型特征之一。炎癥反應(yīng)的本質(zhì)是機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身組織損傷行為產(chǎn)生的一種防御性措施。在免疫細(xì)胞和炎癥因子的影響作用下，類花生四烯酸類、內(nèi)皮素、活性氧中間產(chǎn)物和降鈣素等物質(zhì)會活化疼痛神經(jīng)傳導(dǎo)性能，誘發(fā)人體疼痛神經(jīng)中樞傳導(dǎo)故障甚至損傷，進(jìn)而降低疼痛閾值出現(xiàn)疼痛感[18]。也有證據(jù)顯示，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、NT-3、NGF和前列腺素E2（prostaglandin，PGE2）等因子也會導(dǎo)致疼痛的誘發(fā)，且在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔積液中發(fā)現(xiàn)與炎癥密切相關(guān)的IL-8、IL-33和TNF-α等致痛因子。部分學(xué)者指出，異位病灶中的神經(jīng)活性物質(zhì)（如前列腺素、白細(xì)胞介素、氫離子和5-羥色胺等）可激活傷害性神經(jīng)傳入通路，進(jìn)而使陰道產(chǎn)生疼痛感[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和趨化因子等細(xì)胞因子在EMs患者腹腔液、血液及子宮內(nèi)膜異位病灶中相比非EMs者體內(nèi)有顯著差異，可通過感覺傳入神經(jīng)將傷害感受性信號傳導(dǎo)到中樞，且持續(xù)的炎癥因子的存在還能刺激大腦皮層形成更多的疼痛記憶，進(jìn)而放大微環(huán)境炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致疼痛[20]。綜上，炎癥反應(yīng)通過特定的免疫細(xì)胞和炎癥因子直接或間接誘發(fā)復(fù)雜的反饋環(huán)，使得微環(huán)境中炎癥反應(yīng)逐步放大進(jìn)而出現(xiàn)疼痛感。

2 子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的治療方法

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)是當(dāng)前治療子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的重要方法，可消除病灶、緩解疼痛和避免復(fù)發(fā)等。根據(jù)臨床目的，可分為保守性手術(shù)、根治與半根治手術(shù)、協(xié)助性手術(shù)。宋俊霞等[21]采用把保守性手術(shù)對437例子宮內(nèi)膜異位癥致盆腔疼痛患者進(jìn)行治療，82.5%的患者術(shù)后疼痛感得到改善。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，保守性手術(shù)的效果與患者的年齡、子宮腺肌病、藥物治療和神經(jīng)阻斷等密切相關(guān)。Luu等[22]通過對照實驗和病例診斷分析比較了切除和消融手術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的治療效果，發(fā)現(xiàn)切除可以更好的治療和改善患者的疼痛感。由于神經(jīng)系統(tǒng)與子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛密切相關(guān)，通過輔助性手術(shù)切斷相關(guān)交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)可有助于降低其疼痛感，有效率高達(dá)70%～80%[23]。手術(shù)治療的臨床效果顯著，但仍有相當(dāng)比例患者的治療效果不佳，存在影響卵巢儲備功能，術(shù)后易復(fù)發(fā)等風(fēng)險。此外，手術(shù)會導(dǎo)致永久性創(chuàng)傷，如子宮切除等，也在一定程度上限制了手術(shù)治療的應(yīng)用范圍。

2.2 藥物治療

一般情況下，藥物治療是臨床護(hù)理子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛患者的首選。根據(jù)藥物來源差異，可分為西藥和中藥治療。對于子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛明顯的患者，臨床首選非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）與特定避孕藥等[24]。這些藥物可通過抑制雌激素，達(dá)到抗炎，控制疼痛的作用。但是，該類藥物多具有明顯的副作用，如影響患者情緒、導(dǎo)致患者體重波動甚至導(dǎo)致不孕。要靜等[25]選擇炔雌醇屈螺酮對50例子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛進(jìn)行治療，獲得了90%的有效率，且治療效果與地諾孕素相當(dāng)，臨床效果顯著。中藥也是臨床治療的重要選擇之一。王金蓮[26]采用補(bǔ)腎益氣活血法對46例子宮內(nèi)膜異位癥伴痛經(jīng)患者進(jìn)展治療，患者腹痛、腰部酸脹、經(jīng)行量和經(jīng)期延長等臨床指數(shù)顯著改善。何玨等[27]采用清熱化瘀方對30例子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛患者進(jìn)行治療，患者痛經(jīng)及非經(jīng)期慢性盆腔痛程度明顯降低，患者凝血功能得到有效改善。目前新型的治療藥物芳香化酶抑制劑、抗氧化劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物等也在進(jìn)一步臨床試驗階段；由于子宮內(nèi)膜異位癥具有高度變化的表型，需要多種藥物聯(lián)合治療，因此在尋找治療子宮內(nèi)膜異位癥的新興藥物同時，也需要重視精準(zhǔn)治療和個體化治療[28]。

2.3 針灸與穴位治療

針灸與穴位治療是我國獨有的治療方法，可根據(jù)疾病的主癥和伴隨癥狀，通過辨證選取主穴與次穴進(jìn)行疾病的針灸治療，具有疏經(jīng)、通絡(luò)、止痛等效果[29]。根據(jù)手法不同，可分為針刺治療、炙針治療、耳針治療、針?biāo)幗Y(jié)合治療和穴位注射治療等[30]。針灸治療EMS可溫通經(jīng)脈、活血化瘀，短時間達(dá)到止痛的療效，并且能調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌功能，改善局部盆腔微循環(huán)，抑制子宮內(nèi)膜異常增生及出血。芮靖琳等[31]采用穴位埋線法對32例子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛進(jìn)行治療，經(jīng)3個月治療有效率高達(dá)84.38%。與其他方法相比，針灸與穴位治療法不僅對個體的治療效果存在差異，也與實治者的臨床經(jīng)驗密切相關(guān)[31]。但針灸與穴位治療仍是子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛患者的重要選擇之一。

2.4 其他治療

將多種治療方法相耦合，如中西醫(yī)結(jié)合或手術(shù)與藥物相結(jié)合治療子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛往往具有顯著的效果。蘇家茹等[32]采用鎮(zhèn)痛消癓方聯(lián)合艾灸用于44例子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的治療，患者痛經(jīng)癥狀和評分明顯改善，血液中疼痛相關(guān)因子水平顯著降低。針灸聯(lián)合中藥內(nèi)外合治可增強(qiáng)治療效果，促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)，促進(jìn)異位內(nèi)膜吸收，具有消散異位內(nèi)膜結(jié)節(jié)的作用。此外，部分新型治療方法的開發(fā)也為子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的治療提供了新的選擇，如反向添加療法[33]。

3 小結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥是一種以不同程度疼痛為主要臨床特征的復(fù)雜婦科疾病，而疼痛也是降低子宮內(nèi)膜異位癥患者生活質(zhì)量的重要因素。當(dāng)前子宮內(nèi)膜異位癥致疼痛的發(fā)病率較高，威脅患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前主要通過手術(shù)治療、藥物治療、針灸與穴位治療和其他治療等措施進(jìn)行治療。隨著醫(yī)療理論和技術(shù)的進(jìn)步以及神經(jīng)免疫交叉學(xué)科的發(fā)展，對子宮內(nèi)膜異位癥的研究必將進(jìn)入更深層次，子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的發(fā)病機(jī)制必將逐漸清晰，新的潛在靶點將為患者提供更有效的治療策略。根據(jù)患者的臨床特質(zhì)，選擇合理的治療方法，對于降低子宮內(nèi)膜異位癥所致疼痛的疼痛感，提高患者耐受度，甚至根治子宮內(nèi)膜異位癥等均具有重要意義。