宓露絲，李婧婷，邊學(xué)海，梁 楠，孫 輝

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科，吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室，吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室,吉林 長春130033)

在全世界絕大多數(shù)國家，乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，是目前女性癌癥發(fā)病和死亡的首要原因。據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬，已成為全球第一大癌癥。在我國，乳腺癌亦是女性最常見的癌癥之一，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康[1-2]。目前我國乳腺癌患者術(shù)前診斷方式不統(tǒng)一，手術(shù)方式各樣，隨訪內(nèi)容預(yù)測預(yù)后效果欠佳。尋找潛在的腫瘤標(biāo)志物輔助診斷非常有必要。

CYFRA21.1由位于染色體17q21-2的KRT19基因編碼[3]，分子量為40 kDa，是細(xì)胞角蛋白19(Cytokeratin-19，CK19)的可溶性片段，位于上皮細(xì)胞骨架中，具有高特異性，能夠在血液等其他體液中檢測到[4]。在多種惡性腫瘤病人中，血清CYFRA21.1水平顯著升高。目前，CYFRA21.1在肺癌中的研究最為深入，被認(rèn)為是重要的肺癌標(biāo)志物，尤其對非小細(xì)胞肺癌的鱗狀細(xì)胞癌最為敏感，因此CYFRA21.1在評價肺癌預(yù)后、治療效果和監(jiān)測復(fù)發(fā)上發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[5]。近年來，CYFRA21.1在乳腺癌中的臨床應(yīng)用價值亦愈發(fā)突顯。目前，已有不少研究表明利用細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NA)中穿刺細(xì)胞洗脫液的CYFRA21.1評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node，ALN)轉(zhuǎn)移有一定意義。研究證實，高水平的血清CYFRA 21-1與晚期乳腺癌和乳腺癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，專家建議將其用于評價乳腺癌患者的療效和監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)等方面[4]。因此，本文旨在綜述當(dāng)前CYFRA21.1在乳腺癌的臨床診斷、評價新輔助化療方案效果及評估轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展，希望為CYFRA21.1在乳腺癌診療中的研究提供一種新的可能性。

1 CYFRA21.1聯(lián)合其他血清腫瘤標(biāo)志物在乳腺癌早期診斷中的應(yīng)用

早在2000年，張學(xué)鵬等人最先探討CYFRA21.1在乳腺癌術(shù)前診斷中的應(yīng)用，他認(rèn)為盡管血清CYFRA21.1檢測對乳腺癌特異度高，但術(shù)前診斷價值不大[6]。這是由于CYFRA21.1在上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，例如肺癌[7]、肝癌[8]、甲狀腺癌[9]等惡變的腫瘤細(xì)胞都會高表達(dá)CYFRA21.1，因此，單獨檢測并據(jù)此判斷早期乳腺癌的發(fā)生缺乏準(zhǔn)確性?；诖?，國內(nèi)外常將其與其他血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測，以提高其在乳腺癌中診斷的敏感度和準(zhǔn)確度。首先，大量研究表明，CA153、CEA、CYFRA21.1等經(jīng)典血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測能夠提高乳腺癌的診斷率，敏感度高達(dá)85%-95%，準(zhǔn)確度高達(dá)69%-92%，為臨床醫(yī)師對患者病情作出判斷提供了相關(guān)證據(jù)[10-13]。另外，有學(xué)者將CYFRA21.1與同型半胱氨酸(HCY)、CA153聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組的三項指標(biāo)表達(dá)水平明顯高于乳腺腺瘤組和對照組，且晚期患者(Ⅲ-Ⅳ期)顯著高于早期患者(Ⅰ-Ⅱ期)，提示三者聯(lián)合檢測可明顯提高診斷乳腺癌的準(zhǔn)確度(83.3% vs 66.67%)[14]。同時，CYFRA21.1與血清中前列腺特異抗原(PSA)的表達(dá)在乳腺癌患者診斷中也具有一定意義。研究發(fā)現(xiàn)[15]，Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌患者血清中 fPSA 和tPSA含量明顯低于Ⅰ-Ⅱ期患者，而CYFRA21-1含量明顯高于Ⅰ-Ⅱ期患者，提示tPSA+fPSA+CYFRA21.1聯(lián)合檢測能有效提高乳腺癌的早期診斷率(94.8% vs 30.7%vs 43.5%)。近年來，炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系引起學(xué)者廣泛關(guān)注[16]。研究表明，C-反應(yīng)蛋白(CRP)與CYFRA21.1、CEA、CA153聯(lián)合檢測可以鑒別診斷乳腺癌與乳腺良性病變，敏感度為62.9%，準(zhǔn)確度為71.8%[17]。綜上，CYFRA21.1與其他常見血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可明顯提高乳腺癌診斷率，但距離最終的臨床應(yīng)用，還有賴于多中心大樣本的臨床驗證。

2 CYFRA21.1聯(lián)合影像學(xué)檢查在乳腺癌早期診斷中的應(yīng)用

臨床常用彩色多普勒超聲、超聲彈性成像、鉬靶、核磁等影像學(xué)檢查技術(shù)進(jìn)行乳腺癌的術(shù)前診斷，但其敏感度、準(zhǔn)確度欠佳，所以研究者將影像學(xué)檢查及CYFRA21.1聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行術(shù)前診斷[18]。研究發(fā)現(xiàn)，將CYFRA21.1、CA153、CA125聯(lián)合彩色多普勒超聲檢查共同檢測，與單項檢查相比，敏感度提高至93.2%，更適合乳腺癌的早期診斷[19]。此外，超聲彈性成像技術(shù)(Ultrasonic elastography，UE)在乳腺癌早期診斷中亦有意義。UE聯(lián)合CYFRA21.1、CA153、PSA檢測，CYFRA21.1(r=0.811)、CA153(r=0.798)水平及UE分值(r=0.804)與乳腺癌臨床分期間均呈正相關(guān)，F(xiàn)PSA(r=-0.762)、TPSA(r=-0.795)水平與乳腺癌臨床分期間呈負(fù)相關(guān),聯(lián)合診斷敏感度達(dá)到96.51%、準(zhǔn)確度為93.02%，均高于單項檢測[20]。同時，鉬靶X攝影作為臨床常用輔助檢查手段依然在乳腺癌早期診斷中占據(jù)一席之位。研究表明，血清CA153、TPS、CYFRA21.1檢測聯(lián)合鉬靶X攝影的試驗下曲線面積(area under the curve,AUC)同單項檢測的AUC進(jìn)行分析比較，AUC四項聯(lián)合> AUCCA153+TPS+CYFRA21.1>AUCCYFRA21.1>AUCCA153>AUCTPS>AUC鉬靶，可見4項聯(lián)合在乳腺癌的早期診斷中具有重要價值[21]。眾所周知，MRI對軟組織具有較高分辨率，應(yīng)用MRI聯(lián)合血清 CA153、CEA、CYFRA21.1水平檢測能顯著提升診斷乳腺癌敏感度(96.25% vs 81.25%)與準(zhǔn)確度(84.93% vs 82.72%)[22]。綜上所述，將CYFRA21.1與常用的腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查聯(lián)合，可為臨床診斷做出更為清晰的指導(dǎo)。

3 CYFRA21.1評價乳腺癌新輔助化療效果

在中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019版)指導(dǎo)下，目前臨床上乳腺癌的治療多通過手術(shù)聯(lián)合放、化療完成。新輔助化療是術(shù)前的一種全身性治療，對于一些特殊的病例，往往采用術(shù)前新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的方式進(jìn)行治療，可抑制腫瘤生長分化，縮小腫塊，爭取保乳手術(shù)機(jī)會，減少腫瘤播散，降低術(shù)前分期，為根治術(shù)手術(shù)提供機(jī)會[23]。一項回顧性研究探討了乳腺癌患者新輔助化療前后血清CYFRA21.1、CA125水平變化與療效的關(guān)系，結(jié)果顯示二者聯(lián)合時準(zhǔn)確率為95%、曲線下面積為0.906，明顯高于兩者單獨使用時[24]。另外，有研究將新輔助化療中的TAC方案與FAC方案進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)不僅兩組患者新輔助化療后血清 CYFRA21.1水平均顯著低于本組新輔助化療前，且TAC組顯著低于FAC組(3.42±0.89 vs 5.73±0.78)[25]。綜上，CYFRA21.1可作為一項指標(biāo)來評價乳腺癌新輔助化療的效果，但以上研究最大標(biāo)本量不足100例，能否最終應(yīng)用于臨床尚且依賴于進(jìn)一步的研究驗證。

4 CYFRA21.1評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

乳腺癌術(shù)前評估腋窩淋巴結(jié)是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，是臨床工作中需要解決的難題。迄今為止，在現(xiàn)有指南指導(dǎo)下，乳腺癌手術(shù)患者是否需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃往往依據(jù)術(shù)中切除前哨淋巴結(jié)的活檢結(jié)果，若為陽性，直接行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)；若為陰性，則不進(jìn)行[26]。然而在臨床實踐中，活檢結(jié)果依舊存在無法明確前哨淋巴結(jié)性質(zhì)的情況。目前常用的方法是術(shù)前進(jìn)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，但此方法的靈敏度僅有79.6%[27]。因此，有專家提出利用穿刺細(xì)胞洗脫液中的CYFRA21.1輔助評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)(ALN)轉(zhuǎn)移。研究表明，F(xiàn)NA-C與FNA-CYFRA21.1檢測均可診斷ALN轉(zhuǎn)移，后者AUC為0.921，且二者聯(lián)合可顯著提高診斷敏感度(91.36% vs79.01%)和準(zhǔn)確度(93.59% vs 89.10%)。因此作者提出，在臨床實踐中，當(dāng)FNA-C未檢出癌細(xì)胞或取材不佳時，可結(jié)合FNA-CYFRA21.1濃度進(jìn)一步分析，若FNA-CYFRA21.1濃度顯著升高，仍強(qiáng)烈提示轉(zhuǎn)移[28]。此外，有關(guān)文獻(xiàn)創(chuàng)新性地提出比值法診斷乳腺癌患者術(shù)前ALN轉(zhuǎn)移，即同一患者洗脫液標(biāo)本與血清標(biāo)本中CYFRA21.1比值，研究發(fā)現(xiàn)，比值法CYFRA21.1檢測的特異性高達(dá)100.0%，敏感性達(dá)到94.2%[29]。除此之外，F(xiàn)NA-CYFRA21.1在術(shù)后診斷ALN轉(zhuǎn)移上亦具有一定意義。韓國一項最新研究顯示，如選取1.6 ng/mL為FNA-CYARA21.1的cut-off值，術(shù)后診斷ALN轉(zhuǎn)移的敏感性為90.9%，特異性為100%，陽性預(yù)測值為100%，陰性預(yù)測值為98.1%，準(zhǔn)確率為98.4%[30]。Daniel S.Liscia等也證實此現(xiàn)象， 當(dāng)cut-off值為1.98 ng/mL時，靈敏度為0.98，特異性為1.00，陽性預(yù)測值為1.00，陰性預(yù)測值為0.95[31]。由此可見，應(yīng)用FNA-CYFRA21.1可提高術(shù)前或術(shù)后乳腺癌ALN診斷效能，但以上研究最大標(biāo)本量僅為148例，因此距離臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步臨床大量樣本驗證。

5 CYFRA21.1預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)

近年來，研究發(fā)現(xiàn)CYFRA21.1聯(lián)合一些血清腫瘤標(biāo)志物亦可檢測乳腺癌的復(fù)發(fā)。一項僅限于埃及女性的研究顯示，乳腺癌患者血清CYFRA 21.1在cut-off值為2 ng/ml時，AUC為0.921，敏感度和特異度分別為88%和85%[32]。另外，當(dāng)血清CYFRA21.1與CA125、CYFRA21.1、HER脫落抗原、LDH、CRP、CEA、CA153聯(lián)合診斷乳腺癌復(fù)發(fā)時，敏感性為87.2%，特異性甚至高達(dá)100%[33]。類似地，有學(xué)者將血清CYFRA21.1與CA153、CEA、TPS聯(lián)合，預(yù)測復(fù)發(fā)的AUC為0.925[34]。另有研究表明，CYFRA21.1、TK1、CA153聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC為0.815，敏感度和特異度分別為80.7%和89.9%，在不同TNM分期中，三者聯(lián)合水平術(shù)后均較術(shù)前升高(P<0.05)[35]。綜上，CYFRA21.1可作為一項指標(biāo)預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)，但以上研究樣本量較少，仍有待于進(jìn)一步的臨床驗證。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，目前CYFRA21.1在乳腺癌的術(shù)前診斷、評價新輔助化療效果、評估轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)中的研究已經(jīng)取得顯著進(jìn)步，為將來的臨床應(yīng)用提供了夯實的理論依據(jù)。CYFRA21.1聯(lián)合其他血清腫瘤標(biāo)志物與影像學(xué)檢查可提高乳腺癌早期診斷的敏感度和準(zhǔn)確度是目前絕大部分學(xué)者所認(rèn)同的；而在評價新輔助化療效果方面，現(xiàn)有研究傾向于將其作為一項可靠的指標(biāo)；在評估轉(zhuǎn)移方面，最新進(jìn)展駐足于借助測定腋窩淋巴結(jié)FNA-CYFRA21.1的濃度來輔助判斷；在預(yù)測復(fù)發(fā)方面，學(xué)者現(xiàn)多著眼于利用血清CYFRA21.1聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物作為一組有效的監(jiān)測指標(biāo)。由此可見，CYFRA21.1在乳腺癌診療中的臨床價值不可或缺。

在未來的臨床診療中，為了避免過度清掃淋巴結(jié)給患者帶來的并發(fā)癥，加之CYFRA21.1在乳腺癌中的臨床重要性，F(xiàn)NA-CYFRA21.1檢測具有很好的應(yīng)用前景。首先，對術(shù)前新輔助化療后患者的淋巴結(jié)進(jìn)行FNA-CYFRA21.1檢查，可以判斷化療后對淋巴結(jié)治療效果。其次，檢測術(shù)中切除前哨淋巴結(jié)的FNA-CYFRA21.1可以輔助醫(yī)生判斷有無轉(zhuǎn)移，從而更好地選擇下一步治療方案。另外，CYFRA21.1在評估乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面亦有待于進(jìn)一步研究。期待通過多中心大樣本的臨床驗證證實CYFRA21.1的臨床應(yīng)用價值。