郭 昕，王金寶，程光惠

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放射治療科，吉林 長(zhǎng)春130033)

1 臨床資料

患者為67歲女性，6年前診斷為IB期(FIGO 2009)宮頸癌，行子宮切除術(shù)，術(shù)后病理為中-高分化腺癌，浸潤(rùn)深度約為1 cm，侵及子宮肌層，左右宮旁和陰道殘端未見(jiàn)癌組織，盆腔淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后行6 Gy/3f外照射治療后拒絕繼續(xù)治療。3年前發(fā)現(xiàn)右側(cè)宮旁復(fù)發(fā)，行尼妥珠單抗+順鉑化療1周期，尼妥珠單抗+多西他賽+順鉑化療1周期，尼妥珠單抗+多西他賽+奈達(dá)鉑化3周期，而后進(jìn)行全盆腔外照射12 Gy/6 f，因發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移中止治療，后給予宮旁復(fù)發(fā)病灶外照射60 Gy/30 f。3個(gè)月前再次復(fù)發(fā)，行白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑化療1周期，白蛋白結(jié)合型紫杉醇+貝伐單抗化療1周期，貝伐單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奈達(dá)鉑化療1周期，白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療1周期。為尋求進(jìn)一步近距離放射治療入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院。入院后查體發(fā)現(xiàn)陰道頂端粘連，長(zhǎng)度約為3 cm，右側(cè)宮旁輕微增厚。MRI顯示，陰道殘端右側(cè)膀胱三角區(qū)可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，與輸尿管開(kāi)后處分界不清，大小約為1.9 cm × 1.3 cm，同時(shí)彌散信號(hào)增高，提示右側(cè)輸尿管繼發(fā)梗阻，此外骶骨左側(cè)可見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，邊界不清，提示腫瘤存在骶骨轉(zhuǎn)移。治療方案：給予患者3D適形近距離放射治療，在麻醉?xiàng)l件下通過(guò)超聲引導(dǎo)進(jìn)行施源器和插植針植入，植入后應(yīng)用MRI進(jìn)行定位，處方劑量為28 Gy/4f。患者子宮切除術(shù)陰道殘端解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，陰道長(zhǎng)度縮短，同時(shí)右側(cè)瘤體與輸尿管緊密相鄰需要控制插植針植入深度，此外病灶被坐骨所遮擋，經(jīng)會(huì)陰插植需要避開(kāi)坐骨達(dá)到病灶處，標(biāo)準(zhǔn)施源器無(wú)法滿足上述要求，因此應(yīng)用3D打印技術(shù)建立個(gè)體化會(huì)陰插植模板及陰道圓柱形施源器。

應(yīng)用SketchUp(v8.0，Trimble Inc.，USA)軟件建模個(gè)體化施源器，以MUPIT施源器為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)，個(gè)體化施源器分為兩個(gè)部分：陰道圓柱形施源器和會(huì)陰插植模板。陰道圓柱形施源器為會(huì)陰插植模板確定坐標(biāo)原點(diǎn)和插植方向，主體部分由帶折角的圓柱體和頂端的半球體組成，底端附加環(huán)狀轉(zhuǎn)換器。折角圓柱體的底面直徑為20 mm，兩端高度分別為20 mm和40 mm，所成夾角為165°，形成了沿長(zhǎng)軸方向的15°偏移；頂端的半球體直徑為20 mm，能夠和折角圓柱的第二段高度40 mm部分平滑銜接；轉(zhuǎn)換器為內(nèi)徑20.4 mm、外徑30 mm、高度12 mm的圓環(huán)。插植模板的作用是引導(dǎo)插植操作，其整體形態(tài)為外輪廓65 mm × 75 mm的倒角矩形，厚度10 mm；中央位置設(shè)置直徑30.4 mm的圓孔，組裝時(shí)將陰道圓柱形施源器底端的轉(zhuǎn)換器穿過(guò)圓孔；模板下方去掉直徑25 mm的拱形區(qū)域，為插植過(guò)程中，經(jīng)直腸探頭的實(shí)時(shí)引導(dǎo)留出適宜空間。插植針孔垂直分布在模板上，遵循巴黎系統(tǒng)正方形插植規(guī)則，構(gòu)成10 mm間距8行7列的方形矩陣，在矩陣中每一個(gè)單元正方形中心再添加一個(gè)針孔，可借助實(shí)時(shí)引導(dǎo)，細(xì)致調(diào)整所增加插植針的位置，實(shí)現(xiàn)劑量的適當(dāng)外擴(kuò)，彌補(bǔ)預(yù)計(jì)劃與實(shí)際操作之間的誤差。模板整體的最小插植間距為45度方向7.07 mm，符合巴黎系統(tǒng)插植間距的要求(8 mm-22 mm)。陰道圓柱形施源器應(yīng)用3D打印機(jī)(MakerBot Replicator 5th Gen;MakerBot Industries,NY,USA)打印，會(huì)陰插植模板應(yīng)用亞克力板切割制作。治療時(shí)，將陰道圓柱形施源器安裝在會(huì)陰插植模板上并置入陰道內(nèi)，在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)模板根據(jù)預(yù)計(jì)劃所確定位置和深度進(jìn)行插植，并根據(jù)超聲實(shí)時(shí)結(jié)果優(yōu)化。

患者采用1次手術(shù)植入進(jìn)行2次近距離放射治療的加速分割方案，應(yīng)用3D打印施源器行近距離放射治療共計(jì)4次，近距離放射治療施源器植入手術(shù)完成后用“T”字帶固定，后行MRI影像定位，并在Oncentral治療計(jì)劃系統(tǒng)上勾畫(huà)靶區(qū)和OARs。預(yù)計(jì)劃中MRI見(jiàn)腫瘤侵犯右側(cè)宮旁，且腫瘤緊挨輸尿管，因此我們?cè)诮斈蚬芴幹踩?-3根插植針，同時(shí)應(yīng)用斜向針插入坐骨后腫瘤。兩次植入手術(shù)分別植入5枚和7枚插植針?；颊連T總劑量為33.42 GyEQD2，膀胱D2cc總劑量為22.64 GyEQD2，直腸D2cc總劑量為13.53 GyEQD2，乙狀結(jié)腸D2cc總劑量為2.55 GyEQD2，小腸D2cc總劑量為9.90 GyEQD2。根據(jù)時(shí)間-劑量-分次(Time-Dose-Fraction，TDF)模型時(shí)間衰減作用對(duì)于既往外照射劑量進(jìn)行等效劑量的估算，BT+外照射GTV D90劑量為87.41 GyEQD2，HR-CTV D90劑量為71.72 GyEQD2，輸尿管D0.1cc劑量為74.89 GyEQD2，輸尿管D1cc劑量為60.42 GyEQD2?；颊咧委熎陂g無(wú)急性副反應(yīng)發(fā)生，病情平穩(wěn)。

2 討論

近距離放射治療是宮頸癌主要的治療方案，近距離放射治療可以有效改善患者局部預(yù)后情況[1]，具有局部劑量高、照射時(shí)間較短、定位精準(zhǔn)等特點(diǎn)。既往研究證明對(duì)于接受過(guò)手術(shù)和放化療的患者單獨(dú)應(yīng)用BT可以達(dá)到較好的療效[2]。NCCN指南推薦對(duì)于放療后復(fù)發(fā)未達(dá)到盆壁且病灶較小的患者，可選擇應(yīng)用近距離放射治療。輸尿管狹是窄宮頸癌放射治療后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[3]，研究發(fā)現(xiàn)放射治療相關(guān)的輸尿管狹窄多數(shù)發(fā)生在輸尿管遠(yuǎn)端[4]，患者可能出現(xiàn)腰背疼痛不適等癥狀，易發(fā)生尿路感染，長(zhǎng)期輸尿管梗阻可能會(huì)引起腎功能損害，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致腎衰竭的發(fā)生。本研究所報(bào)道的患者為子宮切除術(shù)后，無(wú)宮腔且陰道殘端較短，同時(shí)病灶部位緊鄰輸尿管部位，垂直經(jīng)會(huì)陰插植也受到坐骨的遮擋，無(wú)法應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化施源器治療。我們利用3D打印技術(shù)，制作個(gè)體化會(huì)陰模板和陰道圓柱形模板行近距離治療，采用1次手術(shù)植入進(jìn)行2次近距離放射治療的加速分割方案，控制插植針與輸尿管的位置關(guān)系，以達(dá)到消除局部病灶目的，同時(shí)降低輸尿管及其他危及器官劑量從而減少治療期間急性副反應(yīng)和晚期副反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

患者復(fù)發(fā)病灶位于右側(cè)宮旁，插植受到坐骨遮擋，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化施源器治療時(shí)可能無(wú)法覆蓋全部腫瘤，常需額外植入經(jīng)會(huì)陰的組織間插植針，優(yōu)化插植針?lè)植迹蕴岣逪R-CTV的劑量覆蓋率，但經(jīng)會(huì)陰徒手插植可能因插植誤差，導(dǎo)致插植針?lè)植疾缓侠碛绊憚┝糠植?，即使利用?jīng)直腸超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)反復(fù)調(diào)整插植方向也會(huì)給患者帶來(lái)較大創(chuàng)傷。此外，患者子宮切除術(shù)后陰道長(zhǎng)度較短，標(biāo)準(zhǔn)尺寸陰道圓柱形施源器可能無(wú)法適配陰道，從而影響靶區(qū)劑量。由于上述原因，我們根據(jù)患者情況應(yīng)用3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)并制作了個(gè)體化施源器。陰道圓柱形施源器采用15°折角式設(shè)計(jì)，以調(diào)整插植模板的方向，既保證插植針避開(kāi)坐骨的遮擋，植入靶區(qū)，還可以使進(jìn)針點(diǎn)僅位于外陰，而不傷及陰道壁。既往研究也證明3D打印個(gè)體化施源器有利于靶區(qū)的覆蓋。Sethi R等[5]報(bào)道了3例利用3D打印陰道圓柱形施源器治療解剖不適合標(biāo)準(zhǔn)尺寸施源器的婦科腫瘤患者，均取得滿意效果。利用3D打印技術(shù)還可根據(jù)腫瘤所在位置設(shè)置插植針，從而進(jìn)一步提高局部劑量，達(dá)到更好的高劑量靶區(qū)覆蓋。Lindegaard等[6]人的研究也是利用3D打印技術(shù)制作了一個(gè)帶有個(gè)體化斜向插植針引導(dǎo)孔的小型環(huán)形施源器治療陰道狹窄的宮頸癌患者，施源器適配且靶區(qū)劑量覆蓋良好。

既往研究對(duì)于放化療后復(fù)發(fā)宮頸再程放療無(wú)統(tǒng)一靶區(qū)劑量要求，應(yīng)注根據(jù)患者既往放療情況綜合考慮劑量限值。Mahantshetty等人對(duì)于30例既往有放療史的宮頸癌復(fù)發(fā)患者單獨(dú)應(yīng)用BT進(jìn)行再程放療，>40 GyEQD2劑量組局部控制率顯著高于對(duì)照組(52% vs 34%)，具有更好的療效[7]。本研究應(yīng)用3D打印插植模板和陰道插植圓柱形模板治療宮旁復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，GTV D90BT劑量為33.42 GyEQD2，小于上述研究推薦劑量，主要是因?yàn)閺?fù)發(fā)灶緊鄰輸尿管，為了保護(hù)危及器官限制了靶區(qū)劑量。參考一般宮頸癌劑量，ABS推薦EBRT+BT HR-CTV D90劑量應(yīng)達(dá)到85-90 GyEQD2劑量；NCCN指南建議腫瘤較大或緩解程度較差的患者HR-CTV D90劑量不得低于87 GyEQD2。本研究患者既往外照射劑量根據(jù)TDF模型時(shí)間衰減作用估算的等效劑量，BT+外照射HR-CTV D90總劑量約為71.72 GyEQD2，患者預(yù)后情況有待進(jìn)一步隨訪。

輸尿管狹窄和損傷易發(fā)生在近距離放射治療中，主要是由于插植針在植入過(guò)程中可能與輸尿管距離過(guò)近，甚至穿透輸尿管，造成輸尿管梗阻、放療劑量高，繼而發(fā)生腎盂積水、腎實(shí)質(zhì)損傷等[4]。對(duì)于但輸尿管在既往近距離放射治療研究中常常被忽略，其主要原因是輸尿管位置在CT中難以判斷。本研究病例應(yīng)用超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)插植針精準(zhǔn)植入，而后行MRI影像定位，MRI下可以準(zhǔn)確勾畫(huà)輸尿管的解剖結(jié)構(gòu)和亞結(jié)構(gòu)，判斷插植針與各個(gè)危及器官相對(duì)位置，防止出現(xiàn)輸尿管及其他危及器官放療相關(guān)副反應(yīng)。關(guān)于輸尿管劑量相關(guān)研究，目前尚無(wú)統(tǒng)一的耐受劑量。Joshua等對(duì)于應(yīng)用外照射+IC/IS近距離放射治療的242例宮頸癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管D0.1cc≥77 Gy發(fā)生3級(jí)輸尿管晚期副反應(yīng)的發(fā)生率為28.6%，而D0.1cc<77 Gy發(fā)生3級(jí)輸尿管晚期副反應(yīng)的發(fā)生率為7.5%。在輸尿管D0.1cc≥85 Gy和D0.1cc≥90 Gy發(fā)生3級(jí)輸尿管晚期副反應(yīng)的發(fā)生率分別為33.3%和40.0%[8]。本研究患者輸尿管輸尿管D0.1cc劑量為74.89 Gy，低于文獻(xiàn)報(bào)道的77 Gy，預(yù)計(jì)患者輸尿管嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生的可能性較低。

對(duì)于無(wú)法應(yīng)用宮腔管等傳統(tǒng)腔內(nèi)/組織間插植的復(fù)發(fā)宮頸癌患者，可應(yīng)用3D打印技術(shù)制作個(gè)體化施源器。3D打印制作的會(huì)陰插植模板和陰道圓柱形施源器插植模板引導(dǎo)的插植有更好的插植針?lè)植己透玫膭┝窟m形，保證靶區(qū)高劑量覆蓋的同時(shí)能很好的保護(hù)OARs，3D打印技術(shù)對(duì)復(fù)雜形狀病灶有較好的應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)應(yīng)用超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)，MRI影像定位保證插植針精準(zhǔn)植入，可以有效保護(hù)輸尿管等危及器官，提高患者生活質(zhì)量。