關麗英，李 忻

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者，女，37歲，因關節(jié)疼痛，加重1個月入院。緣于3年前無明顯誘因出現(xiàn)雙手近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)，雙腕關節(jié)，雙膝關節(jié)腫痛，伴晨僵，持續(xù)時間約10 min，就診于吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院門診，診斷為“類風濕關節(jié)炎”，給予藥物對癥治療(具體藥物名稱及劑量不詳)，患者未規(guī)律服用藥物。此后，癥狀逐漸加重，無明顯誘因出現(xiàn)雙肩關節(jié)、雙肘關節(jié)疼痛，伴晨僵，曾自行口服止疼藥物(具體藥物及劑量不詳)，癥狀略減輕。1個月前上述癥狀加重，雙髖關節(jié)、膝關節(jié)疼痛，無腰骶部疼痛及晨僵。病程中，偶有心悸、盜汗，間斷頭痛、頭暈，偶咳嗽、無咳痰，其他無特殊情況。查體：體溫36.1℃，脈搏82次/分，呼吸18次/分，血壓100/72 mmHg。右手食指末節(jié)缺如，雙肩關節(jié)，左手第四指近端指間關節(jié)壓痛(+)。入院診斷：類風濕性關節(jié)炎。既往哮喘病史1年，應用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(信必可都保)，每日2次。輔助檢查(2020-12-06)：AST 43.88 IU·L-1，ALT 47.82 IU·L-1，抗CCP抗體 356.95 RU·ML-1，IGA 5.18 g·l-1，RF 99.3 IU·ML-1,IGE 343 IU·L-1，CRP 78.05 mg·l-1，ESR 47 mm·h-1。下肢髖關節(jié)MR：雙髖關節(jié)腔積液，右側(cè)為著。右側(cè)恥骨肌及長、短收肌內(nèi)滲出。下肢-骶髂關節(jié)正位：右側(cè)骶髂關節(jié)炎可能性大。根據(jù)類風濕性關節(jié)炎美國風濕病學會1987年修定的分類標準[1]，該患者符合類風濕關節(jié)炎的診斷，給予鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)骨代謝治療。暫給予艾瑞昔布片(0.1 g，每日2次，口服)，抗炎治療。金骨蓮膠囊(0.5 g，每日3次，口服)，調(diào)節(jié)骨代謝?；颊呖诜鹞舨嫉谌蘸蟪霈F(xiàn)過敏反應，表現(xiàn)為流涕，呼吸困難，給予地塞米松磷酸鈉注射液(5 mg，肌注)，持續(xù)低流量吸氧后癥狀好轉(zhuǎn)，停止口服艾瑞昔布片，過敏癥狀未再出現(xiàn)。

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[2]，對該例不良反應進行關聯(lián)性評價：①該患者入院第一日給予艾瑞昔布片，入院第三日口服艾瑞昔布片半小時后出現(xiàn)過敏反應，表現(xiàn)為流涕、呼吸困難。用藥與不良反應有合理的時間關系。②艾瑞昔布片說明書中描述：艾瑞昔布與一般的非甾體類抗炎藥物相同，在未服用本品的患者中可以發(fā)生過敏反應。③給予該患者地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，肌肉注射，持續(xù)低流量吸氧后癥狀好轉(zhuǎn)，同時停止口服艾瑞昔布片。④該患者未再次使用該藥物，類似癥狀未再次出現(xiàn)。⑤該患者有哮喘病史，規(guī)律使用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(信必可都保)，該藥不良反應中，支氣管痙攣的發(fā)生概率為罕見(≥1/10000,<1/1000)，患者近一年一直使用此藥，未發(fā)生相關的不良反應，考慮此藥可能性不大。患者入院后使用的藥品有金骨蓮膠囊、復方骨肽粉針、水飛薊賓膠囊，金骨蓮說明書不良反應的描述為個別患者服藥后會食道梗阻，不適之感，或胃腸不適感。復方骨肽粉針不良反應描述為偶有發(fā)熱、皮疹。水飛薊賓膠囊不良反應的描述為主要表現(xiàn)為輕微的胃腸道癥狀(惡心、呃逆)和胸悶等。均無呼吸困難的不良反應。綜上，該患者出現(xiàn)呼吸困難的不良反應與艾瑞昔布片的關聯(lián)性評價為“很可能”。

2.2 不良反應發(fā)生機制

環(huán)氧合酶(COX)有2種同工酶:環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)。艾瑞昔布為我國自主研發(fā)的COX-2抑制劑。艾瑞昔布通過抑制COX發(fā)揮藥理作用，其特點是對 COX-2“適度抑制”[3]，即對COX-2有選擇性抑制作用，但選擇性不過強，對COX-2和COX-1 的抑制活性調(diào)節(jié)在一定的范圍內(nèi)[4]，在消除炎癥的同時，維持了前列環(huán)素(PGI2)和血栓素 A2(TxA2)之間功能的平衡。

艾瑞昔布在首次使用本品的患者中可能發(fā)生過敏反應。但在服用艾瑞昔布的臨床研究患者中，未發(fā)生過敏反應和血管神經(jīng)性水腫。在現(xiàn)有的報道中也未見關于艾瑞昔布發(fā)生過敏反應的報道。艾瑞昔布上市時臨床樣本量比較少，其不良事件可參照其同類藥物塞來昔布膠囊。一項關于塞來昔布不良反應文獻回顧性分析[5]中，收集2001年到2018年國內(nèi)外公開報道的57例塞來昔布的不良反應案例，其中累計呼吸系統(tǒng)14例，主要以咽部充血、呼吸困難為主，構(gòu)成比為6.57%。艾瑞昔布發(fā)生過敏反應的機制并不清楚。但歐洲藥物過敏協(xié)作組[6]將非甾體抗炎藥(NSAIDs)發(fā)生超敏反應根據(jù)發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)的不同，分為第1類非免疫機制介導的超敏反應和第2類免疫機制介導的超敏反應。第一類超敏反應在不同化學結(jié)構(gòu)的NSAIDs中存在交叉反應；第二類即為過敏反應，在不同類型化學結(jié)構(gòu)的藥物中無交叉反應[7]。第1類非免疫機制介導的超敏反應的第1亞型為NSAIDs加重呼吸道疾病，患者有鼻竇炎、鼻息肉、哮喘基礎病史，阿司匹林及其他 NSAIDs藥物可誘發(fā)鼻塞、流涕、鼻癢、噴嚏等鼻部癥狀，以及呼吸困難喘息等肺部癥狀[7]。癥狀通常在給藥0.5-3 h發(fā)生。該患者不良反應表現(xiàn)及有哮喘病史符合該亞型，但患者用藥2天后發(fā)生不良反應，提示艾瑞昔布的不良反應可能存在潛伏期，屬遲發(fā)型?；颊叱鲈汉笫褂闷渌怤SAIDs(洛索洛芬鈉片)未發(fā)生過敏反應，提示艾瑞昔布的過敏反應也可能有免疫機制介導參與，需進一步的臨床研究確定。

2.3 用藥過程中的注意事項

非甾體抗炎藥是臨床上常見的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，已經(jīng)成為全球處方量最大的藥物之一[8]。NSAIDs可以有效緩解患者關節(jié)疼痛的癥狀，是類風濕關節(jié)炎急性發(fā)作期的常用治療藥物[9]。艾瑞昔布作為昔布類藥物中唯一的國產(chǎn)新藥，近些年的用量增長率較快，故在臨床應用過程中應嚴格掌握其適應癥，結(jié)合患者病史及身體情況，盡量短期、小劑量使用。同時應注意對其不良反應進行預防，尤其是用藥的初期，醫(yī)師、護士及臨床藥師應對患者進行密切觀察，如發(fā)生不良反應及時采取救治措施，確患者用藥的安全性和有效性，從而提高患者用藥依從性。