戚正偉 陳銘 方燕飛 高敏

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）自 1968 年首次報(bào)道以來(lái)，因其操作時(shí)間短、創(chuàng)傷小、效果好，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。但ERCP是一項(xiàng)侵入性的內(nèi)鏡操作，對(duì)操作者技術(shù)要求較高，其總體不良事件發(fā)生率約5%～10%[1]，其中又以ERCP 后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）較常見(jiàn)。PEP發(fā)生后往往會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，嚴(yán)重時(shí)危及生命，容易引起醫(yī)患糾紛。因此臨床上應(yīng)該采取適當(dāng)有效的預(yù)防措施來(lái)避免PEP的發(fā)生。本文就PEP的預(yù)防措施作一綜述，以期為臨床決策提供思路。

1 PEP的定義及發(fā)病率

歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（ESGE）把PEP定義為ERCP后新發(fā)的或更加嚴(yán)重的腹痛，合并ERCP術(shù)后24 h內(nèi)淀粉酶或脂肪酶大于正常值的3倍，以及住院要求或計(jì)劃住院時(shí)間延長(zhǎng)[2]。

隨著ERCP的廣泛開(kāi)展，PEP有時(shí)是難以避免的，其總體發(fā)病率為9.7%，其中輕度、中度和重度分別為5.7%、2.6%和0.5%，病死率達(dá)0.7%，另外在高?；颊咧蠵EP發(fā)生率高達(dá)14.7%[3]。

2 PEP的發(fā)生機(jī)制

PEP發(fā)生機(jī)制主要可概括為：（1）直接的機(jī)械損傷：ERCP操作過(guò)程中損傷十二指腸乳頭及胰膽管引起損傷部位水腫或痙攣，導(dǎo)致胰液及胰酶排泄障礙；（2）對(duì)比劑的化學(xué)損傷：注射過(guò)量的對(duì)比劑，從而使得胰管中壓力過(guò)高；（3）感染：腸內(nèi)細(xì)菌隨著內(nèi)鏡或?qū)Ρ葎┠嫘懈腥緩亩鹧装Y反應(yīng)。

3 PEP的危險(xiǎn)因素

PEP的危險(xiǎn)因素具有累加效果?；颊弑旧硐嚓P(guān)危險(xiǎn)因素包括：可疑的Oddi括約肌功能障礙，女性，胰腺炎病史，PEP病史，年輕個(gè)體，肝外膽管未擴(kuò)張，無(wú)慢性胰腺炎，正常的血清膽紅素，終末期腎病；與操作本身相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：困難插管，胰管導(dǎo)絲插入＞1次，胰管注射對(duì)比劑，乳頭括約肌預(yù)切開(kāi)，胰管括約肌切開(kāi)，膽管括約肌球囊擴(kuò)張，膽管結(jié)石清除失敗，胰膽管內(nèi)超聲檢查[2，4]。當(dāng)前研究尚未對(duì)所有潛在危險(xiǎn)因素如高脂血癥、無(wú)糖尿病、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤、較大的胰腺等進(jìn)行討論[5]。

4 PEP的藥物預(yù)防

4.1 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧合酶2的表達(dá)從而減輕炎癥程度并減少胰腺腺泡細(xì)胞凋亡[6]，對(duì)中高?；颊叩谋Ｗo(hù)作用明確[7-10]。Luo等[9]在一項(xiàng)多中心高質(zhì)量試驗(yàn)中，對(duì)未進(jìn)行危險(xiǎn)分層的所有患者進(jìn)行術(shù)前直腸吲哚美辛治療，與僅僅在高危患者中使用相比，PEP的風(fēng)險(xiǎn)降低53%。2019年ESGE建議對(duì)所有無(wú)非甾體抗炎藥禁忌證的患者常規(guī)直腸給予100 mg的雙氯芬酸或吲哚美辛來(lái)預(yù)防PEP[2]。在給藥劑量方式上，雙倍劑量與單劑量相比沒(méi)有更多的優(yōu)勢(shì)[11]，口服和肌肉注射給藥的方式未見(jiàn)明顯效果[12－13]。

非甾體抗炎藥價(jià)格低廉，臨時(shí)性應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)少見(jiàn)，被ESGE等指南推薦，但實(shí)際使用率并不高。一項(xiàng)美國(guó)的調(diào)查提示，由于不能確定非甾體抗炎藥的保護(hù)作用，在受訪的醫(yī)生中只有不到一半（40.1%）使用該藥物來(lái)預(yù)防PEP[14]。目前對(duì)于臨床上使用非甾體抗炎藥物預(yù)防PEP仍有較大顧慮，更多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究可能有助于改善當(dāng)前現(xiàn)狀。

4.2 Oddi括約肌松弛劑

4.2.1 硝酸甘油 硝酸甘油是一氧化氮供體，可以有效擴(kuò)張血管的平滑肌及Oddi括約肌，從而預(yù)防PEP的發(fā)生[15-16]。Bai等[17]研究分析發(fā)現(xiàn)，ERCP術(shù)前舌下含服硝酸甘油，PEP的風(fēng)險(xiǎn)可降低39%。對(duì)于存在非甾體抗炎藥或積極水化禁忌證的患者，ESGE推薦在ERCP術(shù)前舌下含服5 mg硝酸甘油[2]。舌下含服硝酸甘油比經(jīng)皮給藥及靜脈持續(xù)給藥的方式更為有效[15]。Wu等[18]研究比較了舌下含服硝酸甘油、二硝酸異山梨酯以及季戊四醇四硝酸酯的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二硝酸異山梨酯的PEP保護(hù)作用更明顯。硝酸酯類藥物的全身性給藥因可并發(fā)動(dòng)脈血壓降低、嚴(yán)重頭痛等而受到限制。局部乳頭應(yīng)用硝酸酯類藥物可避免全身性給藥的相關(guān)并發(fā)癥。乳頭上局部應(yīng)用二硝酸異山梨酯可在5 min內(nèi)有效抑制Oddi括約肌收縮[19]，能有效協(xié)助膽道插管來(lái)預(yù)防PEP。

4.2.2 鈣離子通道阻滯劑 硝苯地平作為一種非選擇性平滑肌松弛劑，可阻斷細(xì)胞內(nèi)鈣的作用，目前研究尚不能證明其可有效預(yù)防PEP[20]，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步論證。

4.3 胰酶分泌抑制劑

4.3.1 生長(zhǎng)抑素 生長(zhǎng)抑素可通過(guò)直接或間接作用抑制胰腺的外分泌從而預(yù)防PEP。Wang等[21]研究分析發(fā)現(xiàn)短期注射生長(zhǎng)抑素不能有效降低PEP的發(fā)生率。Bai等[22]的一項(xiàng)多中心前瞻性試驗(yàn)中，術(shù)前推注生長(zhǎng)抑素250 μg，并在 ERCP 后予 250 μg/h 長(zhǎng)時(shí)間靜脈輸注，在一定程度上可預(yù)防PEP的發(fā)生。但這也需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步論證。

4.3.2 奧曲肽 奧曲肽較生長(zhǎng)抑素具有更長(zhǎng)的半衰期，但奧曲肽對(duì)Oddi括約肌有收縮作用[23]，從而使乳頭插管困難，甚至增加PEP的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前關(guān)于奧曲肽的研究結(jié)果與生長(zhǎng)抑素結(jié)果相反，不能有效預(yù)防PEP[24-25]。

4.4 胰蛋白酶抑制劑 PEP始于胰腺內(nèi)蛋白酶的過(guò)早活化，隨后激活蛋白水解酶，并導(dǎo)致腺泡細(xì)胞損傷，從而引起胰酶消化胰腺自身和全身性炎癥反應(yīng)。因此胰蛋白酶抑制劑可能是預(yù)防PEP的理想藥物。甲磺酸萘莫司他、烏司他丁及甲磺酸加貝酯是常用的胰蛋白酶抑制劑。Yuhara等[26]分析比較了上述3種胰蛋白酶抑制劑，結(jié)果僅支持甲磺酸萘莫司他的PEP預(yù)防作用，然而其價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受到限制。當(dāng)前胰蛋白酶抑制劑在PEP預(yù)防中的應(yīng)用仍需要更多的證據(jù)支持。

4.5 抗感染藥物 當(dāng)前關(guān)于術(shù)前應(yīng)用抗感染藥物對(duì)PEP的預(yù)防作用尚不明確。腸內(nèi)細(xì)菌的逆行感染可誘發(fā)PEP，抗感染藥物可能是PEP的保護(hù)因素[27]。Hauser等[28]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈給予頭孢他啶與直腸給予雙氯芬酸鈉在預(yù)防PEP的效果相等。

4.6 其他藥物 包括乳酸林格液、腎上腺素、皮質(zhì)類固醇激素。

4.6.1 乳酸林格液 微循環(huán)障礙是胰腺炎發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。在胰腺炎過(guò)程中，積極的水化作用在一定程度上既可以提高胰腺的灌注，又可以通過(guò)提高體液pH值來(lái)限制細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原的活化[29]。ESGE推薦對(duì)于非甾體抗炎藥禁忌患者，只要不存在液體過(guò)載的風(fēng)險(xiǎn)，且不放置預(yù)防性胰管支架，則可積極補(bǔ)充乳酸林格液[ERCP時(shí)為3 ml/（kg·h），ERCP后單次輸注20 ml/kg，ERCP后8 h內(nèi)為3ml/（kg·h）][2]。乳酸林格液較氯化鈉溶液在減輕全身炎癥反應(yīng)上有更大的優(yōu)勢(shì)[30]。Radadiya等[31]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)的水化治療相比，積極的水化治療使PEP的發(fā)生率降低了56%，積極的水化治療在降低術(shù)后高淀粉酶血癥及減少住院時(shí)間方面也有一定的益處。

4.6.2 腎上腺素 局部使用腎上腺素可引起乳頭中小動(dòng)脈收縮，從而減輕水腫，改善胰腺導(dǎo)管的通暢性。Matsushita等[32]的研究結(jié)果表明腎上腺素噴灑在乳頭上可一定程度上降低PEP的發(fā)生率，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.6.3 皮質(zhì)類固醇激素 當(dāng)前文獻(xiàn)指出皮質(zhì)類固醇激素不能有效預(yù)防PEP的發(fā)生[33]。這需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步論證。

4.7 藥物聯(lián)合使用 由于腎上腺素可降低乳頭局部非甾體抗炎藥的濃度，聯(lián)合使用會(huì)降低非甾體抗炎藥的有益效果，直腸非甾體抗炎藥和局部噴灑腎上腺素的組合甚至比單獨(dú)使用非甾體抗炎藥更危險(xiǎn)[34]。Aziz等[35]的一項(xiàng)薈萃分析指出，在PEP高?；颊咧校褂弥蹦c吲哚美辛和局部噴灑腎上腺素的組合與單獨(dú)使用吲哚美辛相比，并不能降低PEP的發(fā)生率。非甾體抗炎藥聯(lián)合乳酸林格液或舌下硝酸甘油的保護(hù)作用效果尚不明確，需要高質(zhì)量的研究進(jìn)一步論證。

5 PEP的操作預(yù)防

5.1 預(yù)防性胰管支架置入 放置胰管支架可以改善因乳頭水腫或括約肌痙攣引起的胰管堵塞。ESGE推薦對(duì)PEP高?；颊撸▽?dǎo)絲或?qū)Ρ葎┱`入胰管、雙導(dǎo)絲法插管）預(yù)防性放置胰腺支架。5-Fr胰管支架的保護(hù)作用優(yōu)于3-Fr胰管支架[36]。由于較長(zhǎng)的支架放置較困難，無(wú)凸緣5-Fr胰管支架中3 cm短胰管支架（PEP 2.0%）優(yōu)于5 cm長(zhǎng)胰管支架（PEP 8.8%）[37]。目前臨床上為預(yù)防PEP而接受標(biāo)準(zhǔn)塑料支架置入術(shù)的患者可能需要再次內(nèi)鏡檢查取出支架，以及置入支架失敗可能導(dǎo)致PEP的風(fēng)險(xiǎn)更高并會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥，均可給患者帶來(lái)負(fù)擔(dān)。最近一種新的在膽管內(nèi)和胰管內(nèi)可生物降解的支架已問(wèn)世，其具有3種預(yù)期的降解速度：緩慢（11周）、中速（20 d）和快速（12 d），可靠性得到認(rèn)可[38]。

5.2 導(dǎo)絲輔助膽管插管（WGC） 目前ERCP主要使用對(duì)比劑或WGC技術(shù)協(xié)助插管，兩者相比，WGC對(duì)插管成功率及PEP發(fā)生率的影響尚不明確。引導(dǎo)導(dǎo)絲的粗細(xì)似乎并不影響PEP的發(fā)生率[39]。Shao等[40]的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)：WGC和PEP發(fā)生率之間沒(méi)有明顯得相關(guān)性。其后多項(xiàng)研究也未能進(jìn)一步證實(shí)WGC的保護(hù)作用[41-42]。

5.3 膽道困難插管 膽道困難插管的定義為：＞5次與乳頭接觸或＞5 min插管嘗試或＞1次意外胰管插管[2]。臨床實(shí)踐中遇到困難插管時(shí)，早期的括約肌切開(kāi)術(shù)常被用作一種搶救技術(shù)。在困難插管患者中，早期的括約肌切開(kāi)術(shù)與持續(xù)嘗試插管相比不僅提高了插管成功率，也降低了 PEP 的總體風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.49）[43]。Tang等[44]的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)早期進(jìn)行括約肌切開(kāi)與持續(xù)插管相比，可有效預(yù)防PEP的發(fā)生。

6 小結(jié)

綜上所述，PEP是ERCP術(shù)后最常見(jiàn)的不良事件，重癥胰腺炎常常帶來(lái)較嚴(yán)重的結(jié)局，適當(dāng)?shù)乃幬镙o助及操作技術(shù)的規(guī)范和改進(jìn)可有效預(yù)防PEP，其中非甾體抗炎藥憑借其較低的藥物不良反應(yīng)、用法簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉及療效良好，在多項(xiàng)指南及研究中被推薦，但實(shí)際臨床使用率并不高。積極的乳酸林格液水化可有效降低PEP的發(fā)生率，但在使用過(guò)程中需注意容量限制。硝酸甘油臨床使用不良反應(yīng)相對(duì)較多，且藥物聯(lián)用預(yù)防PEP暫時(shí)未能體現(xiàn)出特別有效的作用。胰管支架置入是最有效的PEP預(yù)防措施，但其使用受到置入難度及醫(yī)療成本的限制。而新的生物可降解支架可能有利于改善當(dāng)前的困境。因此，盡管當(dāng)前關(guān)于PEP的研究及預(yù)防措施眾多，且取得了一定的成效，但仍需更多高質(zhì)量的證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。