焦愛菊 尤紅

橋本氏腦?。℉E）為與自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)的腦病，對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，是一種罕見的、危及生命的、可治療的疾病[1]。由于臨床表現(xiàn)具有多樣性和復(fù)雜性，且無特異性生物學(xué)標(biāo)記物，常被誤診或漏診?，F(xiàn)報道1 例54 歲女性 HE 患者的診療情況，以提高臨床對 HE 的認(rèn)識并及時診斷，使患者獲得良好的預(yù)后。

1 臨床資料

患者，女，54 歲，因“行為異常、反應(yīng)遲鈍2d”于2019年1月14日10 點入院。既往否認(rèn)高血壓病、糖尿病、冠心病、甲狀腺疾病等。查體：T 36.7℃，P 108 次/min，R 21 次/min，BP 136/75mmHg，神 志 恍惚，反應(yīng)遲鈍，記憶力、定向力、計算力降低，偶有答非所問，四肢肌力正常，肌張力略增高，腱反射正常，雙側(cè)Babinski 征、腦膜刺激征陰性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞13.55×109/L，中性粒細(xì)胞11.63×109/L，血沉23mm/h，C 反應(yīng)蛋白15.9mg/L；甲功：甲狀腺球蛋白3.18ng/ml（正常值3.50～77.00ng/ml），甲狀腺過氧化物酶抗體114.70IU/ml（正常值 0～34.00IU/ml），促甲狀腺素 0.03μIU/ml（正常值 0.27～4.20μIU/ml），游離三碘甲狀腺原氨酸1.54pmol/L（正常值 3.10～6.80pmol/L），游離甲狀腺素 52.32pmol/L（正常值2.00～22.00pmol/L）；腰椎穿刺術(shù)：顱內(nèi)壓 230mmH2O，腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白、糖、氯化物、墨汁染色、抗酸染色、細(xì)菌涂片、免疫球蛋白等未見明顯異常；心電圖示：竇性心動過速（104次/min），大致正常心電圖；頭顱核磁示：雙側(cè)半卵圓中心少許脫髓鞘改變。甲狀腺超聲提示：甲狀腺彌漫性改變。生化全項、凝血功能、傳染病全項、性激素全項、自身免疫抗體譜、TORCH 抗體、腦電圖、心臟彩超、頸部血管超聲、顱腦MRA等未見明顯異常。

患者在發(fā)病期間未治療，于入院當(dāng)日17∶20 在病房突發(fā)意識喪失、牙關(guān)緊閉、口吐白沫、四肢抽搐，即刻給予地西泮 5mg 肌肉注射，約1min 后癥狀緩解?；颊咧饾u出現(xiàn)意識模糊、譫妄，結(jié)合病情及相關(guān)化驗檢查初步診斷為病毒性腦炎，經(jīng)抗病毒、支持對癥治療后癥狀無好轉(zhuǎn)，結(jié)合患者甲狀腺過氧化物酶抗體異常升高及腦病癥狀，修正診斷為 HE，給予地塞米松 20mg ivgtt qd、甲巰咪唑10mg po tid，次日患者神志逐漸清楚，對答切題，激素靜脈連用3d 后改為潑尼松片20mg 晨起頓服，1 周后遞減 5mg 至停藥，甲狀腺過氧化物酶抗體 100IU/ml，促甲狀腺素<0.005μIU/ml，游離三碘甲狀腺原氨酸6.91pmol/L，游離甲狀腺素52.64pmol/L。2 周后患者好轉(zhuǎn)出院。出院后隨訪半年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及其他不適。

2 討論

2.1 HE 的發(fā)病機(jī)制HE 的確切發(fā)病機(jī)理仍不清楚，目前病因?qū)W假說有：①自身免疫性血管炎。2003年有研究根據(jù)尸檢發(fā)現(xiàn)大腦和軟腦膜血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤[2]。DeBiase 等[3]最近報道的1例男性患者先以精神狀態(tài)改變、精神錯亂和記憶減退起病，后發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)、認(rèn)知障礙，發(fā)現(xiàn)患者腦脊液血腦屏障破壞，認(rèn)為可能與血管炎性改變相關(guān)。②自身免疫性甲狀腺共同抗原反應(yīng)。一些抗原，如α-烯醇化酶（aNAE）和36-kDa 蛋白被認(rèn)為在HE 中起作用，HE 中aNAE 血清陽性率高（60%～83%），后經(jīng)蛋白質(zhì)組分析證明了這種自身抗原在HE 中的作用[4～7]。HE 中的自身抗體針對aNAE 的氨基末端，aNAE 的NH 末端區(qū)域是HE自身抗體的新靶點，可能會發(fā)生翻譯后修飾[5，8]，這些自身抗體可能是潛在的HE 診斷標(biāo)記。③腦組織特異性自身免疫和甲狀腺激素釋放的毒性作用[9]。HE 可能與甲狀腺功能狀態(tài)無關(guān)，并且可能以多種方式出現(xiàn)，其中無癥狀的甲狀腺功能減退癥占23%～35%，有癥狀的甲狀腺功能減退癥占17%～20%，甲狀腺功能亢進(jìn)占7%，甲狀腺功能正常占18%～45%[10]。該患者在腦病基礎(chǔ)上合并甲狀腺功能亢進(jìn)，且腦病癥狀尤其突出，較為罕見。

盡管甲狀腺自身抗體（ATA）是診斷HE 所必需的，但其在HE 發(fā)病機(jī)理中的作用仍不確定，提示 ATA 不是HE 病理生理過程中的關(guān)鍵因素，而是HE 的標(biāo)志[11]。但在普通人群中也發(fā)現(xiàn)血清中ATA水平升高，在老年人中尤為常見。有文獻(xiàn)報道患者經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍治療后血清 ATA 水平仍然保持較高水平，但癥狀得到了緩解，說明ATA 升高程度與HE 嚴(yán)重程度無關(guān)[12]。該患者血清 ATA 高出正常3 倍以上，且合并甲狀腺功能亢進(jìn)，在激素治療后癥狀緩解，而血清 ATA 下降并不明顯，不足之處是未能檢測腦脊液中 ATA，進(jìn)一步探討腦脊液中 ATA水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

2.2 HE 的臨床特點及治療HE 由Brain 等[13]于1966年首次報道。Ferracci 等[14]的一項前瞻性研究認(rèn)為HE 的患病率為2.1/10 萬。HE 常以急性或亞急性起病，中年女性多見，臨床表現(xiàn)多種多樣，無特異性，但經(jīng)常涉及意識障礙、中風(fēng)樣發(fā)作、認(rèn)知能力下降、癲癇發(fā)作、精神癥狀、肌震攣和運(yùn)動障礙[15～17]。HE 的腦電圖（EEG）常表現(xiàn)為非特異性慢波，也可出現(xiàn)棘波、尖波及典型的癲癇波，也有患者為正常[18]。而41.67%的患者頭顱核磁可發(fā)現(xiàn)異常病灶，分布廣泛，從小腦到大腦半球，從皮層到皮層下白質(zhì)均有陽性發(fā)現(xiàn)[19]。腦脊液檢查常表現(xiàn)為炎癥過程，蛋白質(zhì)含量輕微增加，偶爾淋巴細(xì)胞計數(shù)增加。糖皮質(zhì)激素是治療 HE 的一線用藥，絕大多數(shù)患者對激素治療反應(yīng)良好，為避免類固醇的長期不良反應(yīng)及耐藥性，可使用免疫調(diào)節(jié)/免疫抑制替代治療,靜脈注射免疫球蛋白可能是一種安全、方便、有效的治療方法[20，21]。

2.3 HE 的診斷及鑒別診斷目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括自身免疫性甲狀腺疾病中存在神經(jīng)精神癥狀以及排除其他可識別原因[9，22]。柳葉刀神經(jīng)病學(xué)專家小組于 2016年提出了 HE 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腦病伴癲癇發(fā)作，肌陣攣，幻覺，或類似中風(fēng)的發(fā)作；②亞臨床或輕度甲狀腺疾?。ㄍǔ榧谞钕俟δ軠p退）；③腦部 MRI 顯示正常或非特異性異常；④血清中存在甲狀腺抗體（甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白）；⑤血清和腦脊液中缺乏特征明確的神經(jīng)元抗體；⑥合理排除其他原因。如果患者符合所有標(biāo)準(zhǔn)，則可以診斷為HE[23]。HE 可作為癲癇、中風(fēng)樣癥狀、行為改變、無法解釋的妄想或精神病和無法解釋的腦病的鑒別診斷，排除敗血癥、細(xì)菌/病毒性腦膜炎、肝性腦病、腎功能衰竭、腦結(jié)構(gòu)異常和腫瘤等較常見的病理之后，應(yīng)在鑒別診斷中考慮 HE[2]。該患者既往并無甲狀腺疾病病史，直接以腦病癥狀起病，腰椎穿刺檢查腦脊液清亮，有核細(xì)胞數(shù)、糖、氯化物、細(xì)菌培養(yǎng)均無異常，僅表現(xiàn)為壓力升高，血清TORCH（包括弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒）陰性，抗病毒治療無效，與病毒性腦炎不符，也可排除已知的其他感染性腦脊髓膜炎；入院當(dāng)天即出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)展為意識模糊、譫妄，病情進(jìn)展迅速，無腦脊液蛋白及免疫球蛋白升高，其他實驗室檢查包括肝腎功能、自身免疫抗體、腦電圖、影像學(xué)檢查并無明顯異常，排除了其他系統(tǒng)疾病并發(fā)的腦病以及腦結(jié)構(gòu)異常和腫瘤，而且血清ATA 顯著升高，糖皮質(zhì)激素治療后癥狀緩解，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

HE 雖為罕見的自身免疫性腦病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺少特異性生物學(xué)標(biāo)志物，易導(dǎo)致臨床誤診及漏診，但在所有甲狀腺疾病患者中出現(xiàn)不明原因腦病都應(yīng)考慮 HE，應(yīng)仔細(xì)評估和管理，以排除其他可能影響大腦功能的疾病，并通過及時的激素治療達(dá)到緩解。