沈超 錢曉宇 陳亮 褚永權(quán) 唐堅 陳自強

甲狀旁腺癌是一種罕見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，因缺乏特征性臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，其診斷具有一定困難，有時甚至是在腫瘤手術(shù)復(fù)發(fā)之后才被發(fā)現(xiàn)[1]。手術(shù)切除是目前治療甲狀旁腺癌的主要方法，但其局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險依然較大。甲狀旁腺癌進(jìn)程較為緩慢，大多數(shù)患者并非直接因腫瘤負(fù)荷死亡，而是死于嚴(yán)重且難以控制的高鈣血癥[2]。本文回顧過去10 年來甲狀旁腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，對其診治的最新進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)及發(fā)病機制

甲狀旁腺癌發(fā)病率較低，通常僅占原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（primary hyper-parathyroidism，PHPT）的1%以下[3]，但在亞洲人群中報告的比例則高達(dá)8.1%[4]。與甲狀旁腺良性腫瘤以女性患者為主不同，甲狀旁腺癌在男女中發(fā)病率相似，且發(fā)病年齡通常在45～59 歲[5]。James 等[6]從美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫分析了2000～2012 年甲狀旁腺的發(fā)病率，結(jié)果顯示為3.6/1000 萬人?；谠摂?shù)據(jù)庫的另一項為期16 年的研究則指出甲狀旁腺癌的發(fā)病率從1988～1991年期間的3.58/1000 萬人增加到2 000～2003 年期間的5.73/1000 萬人，其發(fā)病率增長約60%[7]。總之，甲狀旁腺癌的整體發(fā)病率較低但呈現(xiàn)上升趨勢，不同地區(qū)及時間的發(fā)病率差異可能與疾病本身較為罕見以及診斷手段的提升相關(guān)。

目前，對甲狀旁腺癌的病因尚未完全了解。通常甲狀旁腺癌以散發(fā)為主，但也有部分家族性病例報告，主要與甲狀旁腺功能亢進(jìn)-下頜腫瘤綜合征（hyperparathyroidism jaw tumour syndrome，HPT-JT），以及罕見的多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1 型和2A 型相關(guān)[8]。HPT-JT 是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，約15%的患者會發(fā)展為甲狀旁腺癌以及家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[1]。目前研究認(rèn)為腫瘤抑制基因CDC73 的突變與HPT-JT 相關(guān)性甲狀旁腺癌以及約70%的散發(fā)性甲狀旁腺癌相關(guān)，CDC73 突變導(dǎo)致Parafibromin 表達(dá)缺失，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生成[9]。此外，PRUNE2、CCND1、AKAP9、ZEB1、FAT3A 等相關(guān)基因突變亦可能與甲狀旁腺癌發(fā)生相關(guān)[10]。

2 臨床表現(xiàn)

甲狀旁腺癌進(jìn)展較為緩慢，其臨床表現(xiàn)多由甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）相關(guān)的高鈣血癥引起。80%～90%的患者可出現(xiàn)腎臟或骨骼受累，其表現(xiàn)為腎結(jié)石、腎鈣化、腎功能受損、彌漫性骨質(zhì)減少、病理性骨折以及骨痛。約40%的患者X 線可出現(xiàn)骨膜下吸收、“鹽和胡椒征”以及囊性纖維性骨炎表現(xiàn)。其他癥狀多表現(xiàn)為多飲、多尿、乏力、惡心、嘔吐、腹痛、消化性潰瘍等[1]。此外，約10%的甲狀旁腺癌為無功能性，其臨床表現(xiàn)主要為頸部實性腫塊伴聲音嘶啞以及吞咽困難[11]。

3 診斷

3.1 實驗室檢查 高鈣血癥和高PTH 血癥是甲狀旁腺癌最主要的檢驗指標(biāo)。當(dāng)血鈣水平＞12 mg/dl（3 mmol/L）同時伴腫瘤＞3 cm 時，應(yīng)高度懷疑甲狀旁腺癌。此外，Bae 等[12]研究發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶＞285 IU/L，同時腫瘤＞3 cm 時，惡性可能顯著提升。

3.2 影像學(xué)檢查 超聲和99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像是臨床最常用的影像學(xué)檢查。甲狀旁腺癌的超聲征象主要為：腫瘤較大（＞3 cm）、邊緣不規(guī)則、縱橫比＞1、不均質(zhì)回聲、鈣化以及局部組織浸潤[13]。99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像較多應(yīng)用于甲狀旁腺的定位診斷。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為99mTc-MIBI 的攝取強度并不能作為區(qū)分腫瘤良惡性的依據(jù)。然而，Zhang等[14]研究顯示，相較于良性病變，甲狀旁腺癌具有更高的核素保留水平，并且保留指數(shù)峰值更高。

CT 和MRI 掃描主要用于檢測局部浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。提示惡性可能的CT 特征為：邊緣不規(guī)則、縱橫比＞1、鈣化、腫瘤周圍組織浸潤以及增強掃描輕度強化[15]。在MRI 中，甲狀旁腺癌通常表現(xiàn)為體積較大、邊界不清且不均質(zhì)的腫塊[16]。相比之下，PET/CT 不僅可以評估腫瘤局部浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，還可用于鑒別腫瘤復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)治療后潛在的殘留病灶[17]。18 F-膽堿-PET 是一種新型的輔助檢查，可用于術(shù)前腫瘤定位。值得注意的是，棕色瘤是一類因PTH 過度分泌而引起的假性腫瘤，其18F-膽堿-PET顯像與甲狀旁腺癌相似，因此需注意與轉(zhuǎn)移灶的區(qū)分[18]。

3.3 病理診斷 甲狀旁腺癌術(shù)中肉眼表現(xiàn)通常為一個較大（＞3 cm）、灰白色、質(zhì)地堅硬、分葉狀的腫塊，且與周圍組織緊密粘連或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。甲狀旁腺癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)最早由Schantz 和Castleman在1973 年提出，包括厚纖維組織帶、小梁生長模式、有絲分裂像、包膜及血管侵犯[19]。然而這些組織學(xué)特征也存在于良性病變中。因此，目前世界衛(wèi)生組織將甲狀旁腺癌的診斷限制為具有明確侵襲性證據(jù)或已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤。甲狀旁腺非典型腺瘤（atypicalparathyroid adenoma，APA）是指一類組織學(xué)特征疑似甲狀旁腺癌，但缺乏侵襲或轉(zhuǎn)移證據(jù)的腫瘤，從臨床病理角度看，APA是一種交界性腫瘤。

免疫組化可以提高甲狀旁腺癌診斷的準(zhǔn)確性。Parafibromin 是目前研究最多的腫瘤標(biāo)記物，有學(xué)者認(rèn)為，Parafibromin 表達(dá)缺失同時伴隨疑似的臨床表現(xiàn)及病理學(xué)特征，則提示腫瘤惡性[3]。此外，甲狀旁腺腫瘤Ki-67 增殖指數(shù)增加（＞5%）以及GATA 結(jié)合蛋白-3也在惡性腫瘤診斷中具有一定意義[20]。

細(xì)針穿刺活檢（fine-needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）無法較好地區(qū)分腫瘤的良惡性，反而可能造成腫瘤包膜破裂導(dǎo)致癌細(xì)胞擴散，因此較少用于原發(fā)性腫瘤[21]。相比之下，F(xiàn)NAB 可以通過在異常位置鑒別甲狀旁腺來源組織，從而對轉(zhuǎn)移性病變進(jìn)行診斷。

3.4 分期和分型 甲狀旁腺癌的臨床分期主要由2017年美國癌癥聯(lián)合會發(fā)布的TNM分期為主[22]。

此外，Schulte 分型理論指出將甲狀旁腺癌可分為低危型（包膜浸潤或周圍組織浸潤）及高危型（血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、重要器官轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）[23]。

4 治療

4.1 手術(shù)治療 手術(shù)是甲狀旁腺癌的首選治療方法，其手術(shù)方式的金標(biāo)準(zhǔn)是在初次手術(shù)時將腫瘤連同周圍鄰近組織整塊切除以保證切緣陰性，有時甚至可包括同側(cè)的甲狀腺葉，手術(shù)中需確保腫瘤包膜完整，防止腫瘤播散[24]。然而，甲狀旁腺癌的術(shù)前診斷較為困難，即便在術(shù)中甲狀旁腺癌、甲狀旁腺腺瘤以及APA 之間的區(qū)分也較為困難，因此在大多數(shù)的患者中，最初的手術(shù)選擇往往是單純的局部腫物切除。對于在初次手術(shù)時未進(jìn)行完整切除的甲狀旁腺癌患者，及時進(jìn)行再次手術(shù)可能會為治愈提供第二次機會。Xue 等[4]的研究顯示，在1 個月內(nèi)進(jìn)行再次手術(shù)，切除同側(cè)甲狀腺葉及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，可以有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率。

如果在初次診斷時即發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)在手術(shù)時切除相應(yīng)淋巴結(jié)，但對于預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的應(yīng)用目前尚無共識。有學(xué)者建議僅對有淋巴結(jié)受累依據(jù)的患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，以避免不必要的并發(fā)癥[25]。Hsu等[26]回顧分析了美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)庫中在1988～2010年間接受治療的405 例甲狀旁腺癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對于腫瘤＞3 cm 的患者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為其他患者的7.5 倍（21%vs.2.8%），研究認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況并不影響疾病相關(guān)存活率，僅在原發(fā)腫瘤＞3 cm 的情況下推薦進(jìn)行預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。

甲狀旁腺癌術(shù)后通常會出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈣血癥和低磷血癥，因此在術(shù)后需補充足量鈣劑及維生素D，同時監(jiān)測PTH、電解質(zhì)水平。

4.2 放療及化療 術(shù)后輔助放療在甲狀旁腺癌的治療中尚未廣泛應(yīng)用。通常研究認(rèn)為甲狀旁腺癌為放療抵抗性腫瘤。僅有少數(shù)研究支持輔助放療的作用，但由于樣本量及回顧性分析的局限性，其結(jié)論依然有待進(jìn)一步證實[27]。除少數(shù)個案報道外，輔助化療在甲狀旁腺癌的治療中并無明確作用，目前也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案，目前所報道的化療方案包括達(dá)卡巴嗪單藥療法，氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪聯(lián)合療法，以及甲氨蝶呤、阿霉素、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀聯(lián)合療法[28]。

4.3 靶向治療 索拉非尼是目前唯一在病例報告中顯示出對甲狀旁腺癌有效的靶向治療藥物。Rozhinskaya 等[29]報道將索拉非尼成功用于一名患有肺轉(zhuǎn)移性甲狀旁腺癌且攜帶種系CDC73 突變的年輕女性患者，結(jié)果顯示患者血清鈣及PTH 水平恢復(fù)正常，肺轉(zhuǎn)移瘤明顯縮小。結(jié)果提示靶向治療在治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性甲狀旁腺癌中具有一定前景。

4.4 藥物治療 對于等待手術(shù)或是無法接受手術(shù)的患者，降低血鈣和維持代謝平衡是最主要的治療方法。高鈣血癥患者往往伴有脫水，因此在藥物治療前應(yīng)首先輸注0.9%氯化鈉注射液糾正脫水[30]。降鈣素是臨床最為常用的降鈣藥物，其起效快，可聯(lián)合補水作為等待其他治療前的初始輔助治療。雙膦酸鹽是另一類臨床常用的降鈣藥物，其作用時間較長，缺點是起效較慢。擬鈣劑是一類鈣敏感受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，能激活甲狀旁腺中的相關(guān)受體，從而降低PTH 的分泌達(dá)到降低血鈣的作用。目前臨床常用的第二代擬鈣劑為西那卡塞，有研究顯示，該藥可減少約2/3 患者的高鈣血癥，對于無法接受手術(shù)的患者，擬鈣劑是目前控制高鈣血癥最有效的藥物。地諾單抗是一種針對κB 受體活化因子配體的人單克隆抗體，可以抑制破骨細(xì)胞活化，降低血鈣濃度。有研究顯示地諾單抗可有效降低雙膦酸鹽難治患者的血清鈣[31]。

4.5 復(fù)發(fā)治療 腫瘤復(fù)發(fā)通常發(fā)生在初次手術(shù)后2～3 年左右，手術(shù)是主要治療方式。對于難以鑒別的病灶，尤其是轉(zhuǎn)移性病灶，可以采用FNAB 測定PTH以確認(rèn)是否為甲狀旁腺來源。盡管甲狀旁腺癌易局部復(fù)發(fā)，其總體病程進(jìn)展依然比較緩慢，手術(shù)的目的不僅在于切除腫瘤，同時也控制PTH 驅(qū)動的高鈣血癥。在多數(shù)病例中，高鈣血癥是患者死亡的主要原因[18]。

放療和化療在姑息性治療中的作用較為有限。相比之下，以索拉非尼為代表的靶向治療可能在未來扮演更重要的角色。射頻消融及動脈栓塞可以作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性不可切除腫瘤患者的減瘤治療選擇。最后，對于部分頑固性腫瘤患者，治療的主要目的是控制高鈣血癥，西那卡塞和地諾單抗可能是最有效的選擇。

5 預(yù)后

治愈甲狀旁腺癌患者的最佳機會是在初次手術(shù)時完整切除。甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)時間約為3 年，但由于疾病進(jìn)展緩慢，長期生存率依然較為可觀，其5 年和10 年生存率分別為77%～100%以及49%～91%[1]。

目前，對于甲狀旁腺癌尚無明確關(guān)聯(lián)的預(yù)后因素。既往相關(guān)研究顯示，與不良預(yù)后主要相關(guān)的因素包括：手術(shù)不充分（僅行甲狀旁腺切除）、多處局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、需聯(lián)合應(yīng)用降鈣劑以及無功能性甲狀旁腺癌[25]。Silva-Figueroa 等[32]以1980～2016 年德州安德森癌癥中心甲狀旁腺癌患者數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)構(gòu)建了一套預(yù)后評分系統(tǒng)，其中年齡＞65 歲、血清鈣＞15 mg/dl、脈管侵犯被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。此外，Parafibromin 表達(dá)缺失也可能是相關(guān)負(fù)面預(yù)后因素，目前研究認(rèn)為Parafibromin 表達(dá)缺失預(yù)后意義大于CDC73 基因突變，但CDC73 突變可用于鑒定種系突變，有助于家族遺傳性篩。Gill 等[33]的研究則認(rèn)為Parafibromin 表達(dá)缺失（伴CDC73 突變）的甲狀旁腺癌是一種不同的亞型，多見于年輕患者，腫瘤直徑更大且高鈣血癥更為顯著，同時伴有更高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

6 結(jié)論

甲狀旁腺癌是一種罕見的內(nèi)分泌腫瘤疾病，其復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，但由于腫瘤進(jìn)展緩慢，長期生存率較為可觀（10 年生存率約60%～72%）。高鈣血癥及其相關(guān)并發(fā)癥是腫瘤患者最常見的死亡原因。甲狀旁腺癌缺乏特征性臨床表現(xiàn)，因而易發(fā)生漏診及誤診。手術(shù)治療是甲狀旁腺癌的主要治療方式，整塊切除同時確保切緣陰性是在初次治療時治愈疾病的最佳機會。甲狀旁腺癌患者需長期隨訪以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況，由于復(fù)發(fā)率高，在疾病進(jìn)展過程中可能會接受多次手術(shù)治療。對于無法接受手術(shù)的患者，可選擇姑息治療降低血鈣及PTH水平，以達(dá)到控制腫瘤癥狀及提高生存率的目的。輔助放療及化療治療價值較為有限，以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療可能為提供個性化治療方案提供新的思路。