余燁 張瑩 張鳳 傅奕鋮 許建榮 吳華偉

隨著高分辨力CT 的應(yīng)用，磨玻璃結(jié)節(jié)（ground- glass nodule，GGN）的檢出率越來(lái)越高。GGN 定義為局限性的肺密度增高伴支氣管和血管影[1]，其中純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule，pGGN）在肺窗表現(xiàn)為局限性淡薄稍高密度影，縱隔窗不顯示，其內(nèi)無(wú)實(shí)性成分[2]，為多種病變的共同影像表現(xiàn)。持續(xù)存在的pGGN 病理結(jié)果常為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ,AIS）、微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）、浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma,IAC）、局灶性纖維化及機(jī)化性肺炎等。文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道，AIS 和MIA 的5 年無(wú)病生存率明顯高于IAC。所有切除的pGGN 中有30%～50%是IAC[5-7]。盡管臨床上有肺腺癌術(shù)中冰凍切片病理結(jié)果，但評(píng)估其浸潤(rùn)性時(shí)仍存在與術(shù)后病理結(jié)果的不一致，因此早期提高IAC 的診斷并在術(shù)前鑒別其浸潤(rùn)性尤為重要。既往有運(yùn)用影像組學(xué)鑒別表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的浸潤(rùn)性，但目前不常用[8]。而且，依據(jù)CT 征象對(duì)表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性進(jìn)行診斷的研究結(jié)果尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且均為小樣本分析。因此，本研究通過(guò)擴(kuò)大樣本量，探討CT 征象鑒別pGGN 表現(xiàn)的肺腺癌浸潤(rùn)性及預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性相關(guān)因素的能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2016 年8 月—2019年10 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸部CT 檢查表現(xiàn)為單發(fā)pGGN 并經(jīng)病理證實(shí)為肺腺癌的病人148 例，其中男33 例、女115 例，年齡24～81歲，平均（56.02±12.72）歲。148 個(gè)pGGN 中有5 個(gè)AAH，24 個(gè)AIS，69 個(gè)MIA，50 個(gè)IA。所有病人按病理結(jié)果分為浸潤(rùn)前組（98 例）和浸潤(rùn)組（50 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①受試者有完整的CT 影像資料；②影像質(zhì)量好，無(wú)偽影。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶最大徑≤0.8 cm或≥3.0 cm；②病人接受過(guò)化學(xué)藥物治療。

1.2 設(shè)備與方法 檢查設(shè)備有美國(guó)GE Discovery CT750 HD、GE Discovery CT、GE LightSpeed VCT，德國(guó)西門(mén)子Somatom Defnition AS，日本東芝Toshiba Aquilion ONE，中國(guó)聯(lián)影uCT760、uCT510 及荷蘭飛利浦IQon Spectral CT。檢查時(shí)病人取仰臥位，雙手置于頭頂，足先進(jìn)，掃描范圍上至肺尖部水平，下至肋膈角尖端水平。對(duì)所有病人進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮粑?xùn)練，各掃描序列均選取深吸氣末屏氣的平穩(wěn)狀態(tài)下完成。常規(guī)掃描采用管電壓120 kV，管電流120～280 mA，層厚5.0～7.0 mm，層間距5～7 mm，螺距為1.375、0.984，旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.6 s/r、0.75 s/r。原始圖像行1～1.25 mm 薄層后處理重組。平掃影像上觀察病灶，肺窗為窗位-600 HU、窗寬1 600 HU（必要時(shí)進(jìn)行手動(dòng)調(diào)節(jié)，以顯示病灶征象最為清晰），縱隔窗為窗寬350 HU、窗位40 HU，并均行冠狀面與矢狀面重組以全面顯示分析pGGN 病灶各種CT 征象。

1.3 影像及數(shù)據(jù)分析 由2 名胸部影像診斷醫(yī)師（分別具有10 年及18 年工作經(jīng)驗(yàn)）在不知道病理結(jié)果的情況下獨(dú)立閱片，診斷意見(jiàn)不同時(shí)經(jīng)討論后達(dá)成一致。記錄病灶位置（右肺上、中、下葉及左肺上、下葉）并觀察影像征象，包括分葉征、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征、血管集束征、空氣支氣管征（包含正?？諝庵夤苷骷爸夤芙?cái)嗾鳎▓D1）。選取橫斷面影像上病灶最大層面測(cè)量pGGN 的最大徑，同時(shí)在該層面及其上下2 個(gè)連續(xù)層面上勾畫(huà)圓形或類圓形興趣區(qū)（ROI），選取時(shí)盡可能包括病灶，同時(shí)避開(kāi)血管、氣管、空泡等，計(jì)算3 個(gè)層面CT 值的平均值，最后取2 名觀察者測(cè)量結(jié)果的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 及MedCalc12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位距）[M（P25，P75）]表示，2 組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)所有單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的CT 征象進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，采用受試者操作特征（ROC）曲線分析CT 征象預(yù)測(cè)pGGN 浸潤(rùn)性的診斷效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組病灶CT 征象比較 浸潤(rùn)組病灶大小、CT值高于浸潤(rùn)前組，浸潤(rùn)組分葉征、血管集束征、空氣支氣管征的出現(xiàn)率均高于浸潤(rùn)前組（均P＜0.05）。2組病灶位置以及毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征出現(xiàn)率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 多因素Logistic 回歸分析 病灶CT 值、血管集束征和空氣支氣管征是表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 ROC 曲線分析 病灶CT 征象鑒別pGGN 浸潤(rùn)性的診斷效能見(jiàn)表3，其ROC 曲線見(jiàn)圖2。病灶CT 值、血管集束征和空氣支氣管征三者聯(lián)合診斷的AUC（95%CI）[0.814（0.741～0.873）]和敏感度（90.0%）最高，特異度（59.18%）最低。

3 討論

圖1 表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的CT 征象。A 圖，病人女，39 歲，橫斷面平掃，左肺上葉pGGN，可見(jiàn)血管穿行，病理診斷AIS。B 圖，病人男，80 歲，橫斷面平掃，右肺上葉pGGN，可見(jiàn)小空泡，病理診斷IAC。C 圖，病人女，56 歲，橫斷面增強(qiáng)掃描，左肺上葉pGGN，可見(jiàn)淺分葉征，病理診斷AIS。D 圖，病人女，56 歲，橫斷面增強(qiáng)掃描，右肺上葉pGGN，可見(jiàn)淺分葉征，病理診斷IAC。E圖，病人女，64 歲，橫斷面平掃，右肺上葉pGGN，可見(jiàn)胸膜凹陷征，病理診斷IAC。F 圖，病人男，51 歲，橫斷面增強(qiáng)掃描，右肺上葉pGGN，可見(jiàn)血管集束征，病理診斷IAC。

表1 2 組病灶CT 征象比較

表2 浸潤(rùn)組病灶CT 征象的多因素Logistic 回歸分析

表3 病灶CT 征象鑒別pGGN 浸潤(rùn)性的診斷效能

圖2 病灶CT 征象鑒別pGGN 浸潤(rùn)性的ROC 曲線

近年來(lái)隨著CT 檢查的普及，CT 影像上pGGN的檢出率逐年增加。AAH、AIS 和MIA 5 年無(wú)病生存率達(dá)100%，臨床一般采用楔形切除或段切除術(shù)，而IAC 的5 年無(wú)病生存率為49%～84%，常采用積極的手術(shù)如肺葉切除，這種手術(shù)方法使病人肺功能受損、住院時(shí)間延長(zhǎng)、圍手術(shù)期的發(fā)病率和死亡率也較高，雖然臨床上有術(shù)前冰凍病理結(jié)果，但仍存在冰凍結(jié)果與最終病理結(jié)果評(píng)價(jià)浸潤(rùn)性不一致的情況，因此術(shù)前鑒別表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的浸潤(rùn)性尤為重要。本研究通過(guò)增加樣本量，進(jìn)一步分析CT 征象對(duì)表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性的鑒別作用。

本研究中浸潤(rùn)組分葉征、血管集束征、空氣支氣管征的出現(xiàn)率均高于浸潤(rùn)前組。分葉征是指病灶表面凹凸不平呈多個(gè)弧形的輪廓，病理基礎(chǔ)是由于腫瘤細(xì)胞向各個(gè)方向生長(zhǎng)的速度不均衡或受肺支架結(jié)構(gòu)的限制所致。本研究結(jié)果表明分葉征可用來(lái)鑒別表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的浸潤(rùn)性。Fan 等[9]結(jié)合影像組學(xué)特征與病灶形態(tài)學(xué)特征對(duì)表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的浸潤(rùn)性進(jìn)行鑒別的結(jié)果表明分葉征是肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但本研究多因素Logistic回歸分析表明，分葉征不是表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。血管集束征指病灶周圍的血管束向病灶集中或直接與病灶相連，病理基礎(chǔ)為腫瘤細(xì)胞增殖破壞致使肺支架結(jié)構(gòu)塌陷皺縮，造成對(duì)周圍血管的牽拉或腫瘤細(xì)胞包繞穿過(guò)的血管，CT 上表現(xiàn)為一支或數(shù)支肺小血管受牽拉向病灶聚攏移位，在病灶處中斷或貫穿病灶。本研究中血管集束征更易發(fā)生在浸潤(rùn)組，一方面表明浸潤(rùn)性病變存在更多的腫瘤細(xì)胞增殖及浸潤(rùn)，另一方面血管向病灶聚集也表明pGGN 可能存在血供，而Liu 等[10]通過(guò)比較GGN 的碘含量與同側(cè)、對(duì)側(cè)正常肺組織的碘含量發(fā)現(xiàn)，GGN 的碘含量明顯高于正常肺組織的碘含量，表明GGN 存在血供。本研究結(jié)果顯示，血管集束征也是表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因?yàn)榻?rùn)性越高，對(duì)周圍血管牽拉能力越強(qiáng)，越容易出現(xiàn)血管集束征。空氣支氣管征指病灶內(nèi)細(xì)條狀、直徑約1 mm 的空氣密度影或見(jiàn)于連續(xù)數(shù)個(gè)相鄰層面上的小泡狀影，病理基礎(chǔ)是擴(kuò)張的細(xì)支氣管。既往研究[11-13]顯示空氣支氣管征不能作為診斷pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性的參數(shù)，Jin 等[6]研究表明空氣支氣管征與pGGN 病理組織學(xué)浸潤(rùn)性密切相關(guān)，Dai 等[14]通過(guò)對(duì)84 個(gè)pGGN 的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，空氣支氣管征是肺pGGN 惡變的潛在危險(xiǎn)因素之一，因此空氣支氣管征在鑒別pGGN 時(shí)尚存在爭(zhēng)議，而本研究中空氣支氣管征在浸潤(rùn)組中多見(jiàn)且是pGGN肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究中浸潤(rùn)組病灶大小、CT 值高于浸潤(rùn)前組，當(dāng)病灶大?。?2.65 mm 時(shí)，鑒別pGGN 表現(xiàn)的肺腺癌浸潤(rùn)性的AUC 為0.669，該結(jié)果與Zhang 等[15]研究結(jié)果相似（≥12.2 mm），但病灶大小不是pGGN肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。當(dāng)病灶CT 值＞-542.00 HU 時(shí)，其鑒別表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性的AUC 達(dá)0.679，羅等[16]研究顯示，CT 值為-534.05 HU是表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性的最佳截?cái)嘀担舾卸?0.00%，特異度84.00%），與本研究結(jié)果相仿。Zhan 等[17]研究顯示，CT 值＞-449.52 HU 是GGN 表現(xiàn)的肺腺癌浸潤(rùn)性的最佳截?cái)嘀?，該研究納入的病灶大小為5～10 mm 且包括混合GGN，與本組病例納入標(biāo)準(zhǔn)不同，但結(jié)果也顯示浸潤(rùn)組GGN 的密度高于浸潤(rùn)前組，即隨著浸潤(rùn)性的增高，GGN 的密度也增高。因?yàn)樵贕GN 中腫瘤細(xì)胞多呈貼壁生長(zhǎng)，隨著腫瘤細(xì)胞增多及浸潤(rùn)性增多，可取代正常肺組織使肺泡間隔增厚、肺泡萎陷、肺泡腔內(nèi)氣體減少，從而在CT 上顯示密度增高?；貧w分析顯示病灶CT 值是pGGN 表現(xiàn)的肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，CT值越大，浸潤(rùn)性病變可能性越大。本組病例中女性病人較多（約占77.70%），以往文獻(xiàn)[18]也報(bào)道pGGN更易出現(xiàn)在女性病人中，因此當(dāng)女性病人合并肺GGN 時(shí)應(yīng)警惕。本研究結(jié)果顯示浸潤(rùn)組與浸潤(rùn)前組的結(jié)節(jié)位置差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2017 年Fleischner 協(xié)會(huì)指南指出當(dāng)肺GGN 位于上葉時(shí)惡性可能性更大[19]，因此當(dāng)結(jié)節(jié)位于肺上葉時(shí)也應(yīng)警惕。

本研究顯示浸潤(rùn)組與浸潤(rùn)前組毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征出現(xiàn)率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毛刺征指病灶邊緣向周圍放射狀伸展的、無(wú)分支的直細(xì)短線影，其病理基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞向鄰近支氣管血管鞘及局部淋巴管的浸潤(rùn)，而周等[20]研究表明毛刺征可鑒別pGGN 表現(xiàn)的肺腺癌浸潤(rùn)性。空泡征指病灶內(nèi)圓形或小條狀的小灶性透光區(qū)（直徑＜5 mm，通常2～3 mm），單發(fā)或多發(fā)。Wu 等[21]通過(guò)對(duì)＜10 mm pGGN 表現(xiàn)的肺腺癌的浸潤(rùn)性研究顯示，空泡征在鑒別表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌浸潤(rùn)性中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究結(jié)果相同。而Yue 等[22]研究顯示空泡征對(duì)于pGGN 肺腺癌的浸潤(rùn)性具有鑒別意義，但不是浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，由于該研究中納入的IAC 病例幾乎都是混合GGN，因此可能空泡征對(duì)于鑒別那些混合GGN 肺腺癌的浸潤(rùn)性具有一定意義。胸膜凹陷征指病灶與胸膜之間的線形或幕狀陰影，也可為星狀陰影，有研究[11]表明胸膜凹陷征可以用來(lái)鑒別pGGN 肺腺癌的浸潤(rùn)性，而且該征象更容易出現(xiàn)在IAC 中，而本研究中浸潤(rùn)組與浸潤(rùn)前組胸膜凹陷征出現(xiàn)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與納入的病例數(shù)及結(jié)節(jié)所在位置有關(guān)，靠近胸膜的病灶出現(xiàn)的概率可能更高。本研究發(fā)現(xiàn)病灶CT 值、血管集束征和空氣支氣管征是pGGN 表現(xiàn)的肺腺癌浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)病灶CT 值高于-542 HU且有血管集束征和空氣支氣管征時(shí)，診斷IAC 的效能明顯提高。既往相關(guān)研究[16，20]盡管得出了鑒別診斷參數(shù)，但未做聯(lián)合診斷的效能分析。本研究中的聯(lián)合征象雖然診斷的特異度低，但高敏感度有利于檢出IAC，便于臨床進(jìn)行積極的干預(yù)。

本研究存在一定局限性：①I(mǎi)AC 的病例相對(duì)較少，這可能與pGGN 的生長(zhǎng)過(guò)程有關(guān)，因?yàn)閜GGN生長(zhǎng)緩慢,從AAH 進(jìn)展到IAC 需很長(zhǎng)時(shí)間；另一方面因?yàn)橐徊糠植±赡茉诮?rùn)前就已行手術(shù)切除，因此浸潤(rùn)性病變相對(duì)較少。②對(duì)CT 征象的觀察記錄主要依靠主觀判斷，可能受主觀感受和經(jīng)驗(yàn)影響而產(chǎn)生一定偏倚。③納入的病例影像來(lái)源于多種CT設(shè)備，不同設(shè)備間的掃描方式不盡相同，可能會(huì)影響CT 征象的顯示。④納入的病例均為單發(fā)病灶的病例，臨床中也存在多發(fā)病灶的病例，但完全進(jìn)行手術(shù)切除的病例較少，今后可以繼續(xù)收集相應(yīng)病例，進(jìn)行多發(fā)病灶的特點(diǎn)研究。

綜上所述，本研究通過(guò)大量的病例進(jìn)一步分析了CT 征象在鑒別pGGN 表現(xiàn)的肺腺癌浸潤(rùn)性的診斷效能，發(fā)現(xiàn)病灶CT 值、血管集束征和空氣支氣管征是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，三者聯(lián)合診斷能明顯提高其鑒別診斷效能，從而為臨床決策提供更多信息。