周泉宇，雷澤華，杜 波，龔 杰

手術是治療肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）最積極有效的手段，為患者提供了唯一可能治愈和長期生存的機會。研究證實梗阻性黃疸引起的肝功能障礙是肝切除的重要危險因素[1]。膽道引流可減輕膽道梗阻，緩解膽管炎癥狀，以維持術后肝功能。從而為手術創(chuàng)造一個安全的操作環(huán)境，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。此外，術前通過膽道引流導管進行選擇性膽管造影，可以提供膽管腫瘤范圍的更精確信息[2]。

目前國內外指南和專家共識對HCCA術前膽道引流方式的選擇仍存在爭議[3-4]。膽道引流方式主要包括經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)、經(jīng)內鏡膽道引流（endoscopic biliary drainage，EBD）及膽腸吻合術。其中EBD又主要包括經(jīng)內鏡膽道支架引流術（endoscopic retrograde biliary drainage, ERBD)和經(jīng)內鏡鼻膽管引流術（endoscopic nasobiliary drainage, ENBD）[5-6]。當前很少有研究比較EBD與PTBD的臨床效果，對于可切除的HCCA術前膽道引流究竟應首選哪種術前引流方式尚未達成共識。本研究通過對就診于我院的術前行EBD或PTBD并最終完成HCCA根治術的112例患者資料進行回顧性分析，比較兩種引流方式的有效性、安全性及對手術預后的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月1日—2018年12月31日于樂山市人民醫(yī)院普外一科就診，術前行膽道引流的112例HCCA患者，按Bismuth-Corlette分級系統(tǒng)進行分類:I型占1.7%（2/112）;II型占 14.2%(16/112)；III型占 61.6%(69/112)；IV型占22.3%(25/112)。所有研究患者均結合計算機斷層掃描(增強CT)、磁共振成像(MRI)、超聲內鏡和膽管造影作為輔助診斷手段，以確定HCCA的術前可切除性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，征得患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。112例HCCA患者中PTBD組65例，EBD組47例；EBD組中9例為ERBD，38例為ENBD。112例HCCA患者其中46例患者合并高血壓、糖尿病、肝硬化、慢性腎臟疾病或心血管疾病等伴隨癥狀。PTBD組的高血壓患者比例明顯高于EBD組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.036)；而兩組其他資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

1.2 引流標準 依照肝門部膽管癌診斷和治療指南(2013版)制定引流標準：伴有營養(yǎng)不良、膽管炎，或術前膽紅素水平＞200 μmol/L且須行大范圍肝切除者[7]。

1.3 數(shù)據(jù)收集和結果評估 （1）記錄所有操作相關并發(fā)癥，包括膽管炎、胰腺炎、PTBD或EBD引流管脫位、引流管阻塞、神經(jīng)損傷和出血、穿孔等情況；（2）術后并發(fā)癥依照Clavien-Dindo標準予以分級，手術并發(fā)癥以3級及以上定義為嚴重并發(fā)癥[8]；(3)術后膽漏診斷和分級[9]；（4）術后胰漏診斷和分級[10]；（5）膽道引流術后手術相關出血定義為需要輸血或額外干預的出血，或導致血紅蛋白水平下降20 g/L的出血；（6）減壓時間定義為從首次膽道引流到血清總膽紅素降低到15 mg/L的天數(shù)，或從首次膽道引流到手術日期的天數(shù)。

1.4 隨訪方法 待患者出院后囑患者每3～6個月門診復查上腹部增強CT或MRI、生化檢查以了解肝內外腫瘤復發(fā)、淋巴結受累和遠處轉移情況，以及術后肝臟功能情況。出院后對患者進行定期隨訪，記錄患者腫瘤復發(fā)和存活情況。隨訪截至2018年12月31日或失訪、死亡。手術后至死亡或末次隨訪日期定義為總體生存時間，手術后至復發(fā)的時間間隔定義為無病生存時間。

表1 兩組患者臨床病理資料比較

1.5 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 22.0及Graphpad prism 7.0軟件完成。分類變量的比較采用卡方檢驗；非正態(tài)分布變量的比較采用Mann-Whitney U檢驗；Kaplan-Meier分析生存曲線計算總體生存時間及無病生存時間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組膽道引流術的療效及并發(fā)癥比較 65例PTBD組有39例(60%)首次插管成功引流，與EBD組的57.4%（27/47）差異無統(tǒng)計學意義（P=0.786）。EBD組13例患者因置管失敗改行PTBD膽汁引流，PTBD組2例患者轉換為EBD安置支架，EBD組的引流類型轉換率高于PTBD組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。兩組間的引流區(qū)域差異無統(tǒng)計學意義(P=0.833)。引流前，兩組患者血清膽紅素水平差異無統(tǒng)計學意義；引流后，EBD組血清膽紅素水平低于PTBD組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。PTBD組較EBD組有更好的平均減黃療效(t=3.264，P=0.001)。兩組患者膽道減壓時間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.166)。見表2。

2.2 兩組膽道引流術后并發(fā)癥比較 EBD組引流后并發(fā)癥總發(fā)生率（53.1%，25/47)高于PTBD（24.6%，16/65)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。PTBD組最常見的并發(fā)癥是引流管脫落，其次是膽管炎和引流管堵塞。而EBD組最常見的并發(fā)癥是膽管炎，其次是胰腺炎和出血。EBD組膽管炎及胰腺炎的發(fā)生率高于PTBD組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組間引流管脫落、堵塞、出血等并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2)。胰腺炎及膽管炎患者經(jīng)保守治療后均成功治療，未影響擇期手術治療。引流管堵塞患者經(jīng)沖洗后引流量恢復正常，出血患者均未輸血。

2.3 兩組手術治療情況比較 所有患者均經(jīng)引流、護肝后接受進一步手術治療。PTCD組2例行左半肝、8例行右半肝、55例行擴大肝切除術。EBD組分別有1例行左半肝、2例行右半肝、44例行擴大肝切除術。兩組間手術方式、R0切除率、手術時間、住院時間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。術后并發(fā)癥方面，兩組術后腹腔感染、肝功衰竭、傷口感染、膽瘺發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組膽道引流術的療效及并發(fā)癥比較

表3 兩組膽道引流術對手術治療的影響

2.4 復發(fā)及生存情況 本研究共隨訪25.8(2～60)個月。共有87例HCCA患者行R0切除，其中60例患者在R0切除后發(fā)生腫瘤復發(fā)。PTBD組中位復發(fā)時間為15.1個月，總體復發(fā)率為58.4%（38/65）；EBD組中位復發(fā)時間為16.3個月，總體復發(fā)率為70.2%（33/47），BD組的腫瘤復發(fā)率高于PTBD組，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.452，95% CI：0.267～0.766，P=0.003）。PTBD 組 5 年總體生存率為30.7%，生存時間為19(2～60)個月；EBD組5年總體生存率為31.9%；生存時間為21(2～60)個月，兩組差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.975，95% CI：0.617～1.540，P=0.914）。見圖 1、2。

圖1 兩組患者腫瘤復發(fā)率Kaplan-Meier生存曲線

圖2 兩組患者總生存率Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

我國的HCCA發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，尸檢資料顯示膽管癌的發(fā)病率約為0.01%～0.20%，而HCCA占其中的40%～60%[7]。HCCA被認為是肝膽外科領域最具挑戰(zhàn)性的難題之一。當前手術治療是HCCA最為積極有效的手段，可提高肝組織邊緣陰性率，提高患者生存率[3,11]。然而由于肝門區(qū)解剖結構復雜，腫瘤沿膽管黏膜下浸潤及沿膽管周圍放射狀擴散，腫瘤早期即可出現(xiàn)血行轉移、淋巴結轉移、神經(jīng)叢侵犯等特點。加之HCCA缺乏特異的早期癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往多為中晚期。因此HCCA手術切除率低、腫瘤復發(fā)率高且遠期療效差[12-13]。

目前國內外關于HCCA的專家共識均推薦對伴有營養(yǎng)不良、膽管炎或術前膽紅素水平＞200 μmol/L且須行大范圍肝切除者，應行術前膽道引流[14-15]。術前膽道引流的潛在優(yōu)勢，包括其能逆轉膽汁淤積相關肝毒性和合成毒性的潛力，以及改善營養(yǎng)狀況和免疫功能[16]。

本研究結果顯示，EBD組的引流類型轉換率高于PTBD組(P=0.002)。引流方式的轉換多取決于首次操作失敗或出現(xiàn)操作相關并發(fā)癥，同時也有可能是引流結果不理想所致。出現(xiàn)這一現(xiàn)象原因可能與EBD操作較為復雜，有時難以插管成功有關，同時也與膽管內引流膽紅素水平降低效果欠佳相關，此外引流相關并發(fā)癥也是導致引流類型轉換的重要原因。膽管炎是膽道引流術后最可能發(fā)生的并發(fā)癥之一。EBD組中17例（36.1%，17/47）患者發(fā)生了ERCP術后膽管炎，8例（17%，8/47）發(fā)生了胰腺炎，發(fā)生率均高于PTBD組，這與以往Meta分析結果一致[17]。原因可能是EBD操作過程中造影劑注入膽道的壓力可造成膽道的水腫及炎癥，也可通過破壞膽道內屏障機制或促使本已有感染的膽汁向血液逆流造成一過性菌血癥或毒血癥。

本研究結果還顯示，兩組膽道引流術對手術治療的影響差異均無統(tǒng)計學意義，說明EBD與PTBD對HCCA手術安全性及術后肝功能恢復效果基本相同。盡管PTBD作為術前膽道引流術有許多優(yōu)點，但其具有腫瘤沿導管道擴散的缺點。Takahashi等[18]研究445例肝門周圍和遠端膽管癌患者，其中有23例在行PTBD后發(fā)生引流穿刺竇道腫瘤種植轉移。本研究中僅1例PTBD患者于引流后5個月發(fā)現(xiàn)腰背部穿刺處隆起樣包塊，行病理學檢查提示腫瘤瘺道種植轉移。該患者轉入腫瘤科行綜合治療但于14個月后死亡。該例患者的生存的時間及腫瘤復發(fā)時間均低于PTBD組無腫瘤瘺道種植轉移患者。原因與含有脫落癌細胞的膽汁溢入皮膚、腹壁和肝實質等部位有關。既往的研究表明，多導管引流和長時間置管會增加膽汁溢出的機會，從而導致癌癥擴散，是導致腫瘤瘺道種植轉移的潛在危險因素[18]，這與本研究中兩組腫瘤復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義的結果一致。有研究認為PTBD增加了腫瘤腹膜種植轉移的風險，降低生存率，是術后發(fā)生種植轉移的獨立危險因素，因此建議將EBD作為HCCA根治術前膽汁引流的首選方式[18-20]。但筆者認為PTBD具有技術操作相對簡單、要求條件低、引流成功率更高、并發(fā)癥更少的優(yōu)點，更值得在基層醫(yī)療機構推廣。

綜上所述，EBD與PTBD對HCCA患者行術前膽道引流均可取得理想療效。但PTBD在HCCA患者中引流成功率更高，并發(fā)癥更少，更具有在基層醫(yī)療機構推廣的價值。但PTBD具有腫瘤沿瘺道種植轉移的缺點。在應用過程中應特別注意。