熊 琳 歐三桃

1 臨床資料患者女，61歲，因“頭暈、乏力15 d，加重5 d”收入西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院。入院前15 d，患者在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、乏力，伴反應(yīng)遲鈍、吐詞不清、行走拖步，就診于當(dāng)?shù)卦\所，予輸液治療（具體不詳）；治療后上述癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。5 d前，患者于靜坐時(shí)突發(fā)暈厥1次，伴意識(shí)障礙，不伴四肢抽搐、口吐白沫，無(wú)大、小便失禁等癥狀，休息數(shù)分鐘后意識(shí)逐漸恢復(fù)，但自覺(jué)食欲不佳，乏力加重，不能行走，為進(jìn)一步診治至本院就診?；颊呒韧刑悄虿〔∈?年，長(zhǎng)期服用二甲雙胍、格列齊特控制血糖，血糖控制情況不詳，無(wú)其他藥物服用史。體格檢查示：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹部檢查未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查示：意識(shí)清晰，吐詞欠清，對(duì)答切題；雙眼球位置居中，各方向運(yùn)動(dòng)自如；雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏；口角無(wú)歪斜，伸舌稍偏左；雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力4級(jí)，四肢肌張力正常；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)和跟-膝-脛試驗(yàn)操作準(zhǔn)確，閉目難立征不能配合；腱反射對(duì)稱存在，右側(cè)巴賓斯基征可疑陽(yáng)性，左側(cè)巴賓斯基征陰性；頸軟，腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血鈉113.6 mmol／L，血鉀2.36 mmol／L，血氯71.1 mmol／L。ALT 139.4 U／L，AST 56.7 U／L。靜脈血葡萄糖8.33 mmol／L。血、尿、糞常規(guī)，腎功能，血脂水平，凝血功能，CRP，心肌損傷標(biāo)志物，心電圖等檢查均未見(jiàn)明顯異常。頭顱CT檢查示：左側(cè)島葉、基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死灶。胸部CT檢查示：主動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈壁鈣化，余未見(jiàn)異常。頸部血管與心臟彩色多普勒超聲檢查未見(jiàn)明顯異常。結(jié)合患者的癥狀、體征，以及相關(guān)檢查結(jié)果，初步診斷：電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈉、低氯血癥），2型糖尿病，肝功能不全，腔隙性腦梗死。入院后予以補(bǔ)充電解質(zhì)，保護(hù)肝臟功能，改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療。補(bǔ)鉀治療后第3天，患者血鉀水平升至4.13 mmol／L。但在每日補(bǔ)充0.9%氯化鈉溶液1 200～2 050 m L，以及濃氯化鈉溶液50～70 m L的情況下，患者血鈉仍波動(dòng)于119～124 mmol／L，而尿量為3 250～5 300 m L／d。因患者存在頑固性、重度低鈉血癥，考慮診斷為抗利尿不適當(dāng)綜合征（syndrome of inappropriate antidiuresis，SIAD）或腎上腺皮質(zhì)功能減退可能，遂進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，并得到如下結(jié)果：尿鈉115.8 mmol／L，尿滲透濃度486 mmol／L，垂體7項(xiàng)（促黃體生成素、促卵泡刺激素、垂體泌乳素、促甲狀腺素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇8時(shí)、促腎上腺皮質(zhì)激素8時(shí)）、腎上腺皮質(zhì)醇、甲狀腺功能、24 h尿皮質(zhì)醇、腎素、醛固酮、腫瘤標(biāo)志物均未見(jiàn)明顯異常。全腹部CT檢查示：膀胱過(guò)度充盈，雙側(cè)腎盂、輸尿管擴(kuò)張積水。頭顱MRI檢查示：雙側(cè)額頂葉皮層下、側(cè)腦室旁、左側(cè)島葉多發(fā)腔隙性梗死、缺血灶。垂體MRI檢查未見(jiàn)異常?；颊咭约{差、乏力為主要表現(xiàn)，無(wú)皮膚黏膜脫水、血壓下降，無(wú)尿量減少等低血容量體征，無(wú)頸靜脈怒張、腹水和水腫等高血容量體征，近期未使用利尿劑，計(jì)算血漿滲透濃度為240.25 mmol／L，結(jié)合上述檢查，考慮為SIAD。遂給予限水治療，囑患者每日飲水≤1 000 m L，在限水治療期間血鉀維持在正常范圍內(nèi)。限水治療次日血鈉水平開(kāi)始上升，尿量逐漸減少至2 050～2 800 m L／d，并自覺(jué)頭暈、納差、乏力等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院時(shí)復(fù)查血鈉為134 mmol／L。出院后囑患者繼續(xù)限水，飲水量每日≤1 000 m L，隨訪至2019年10月，患者未出現(xiàn)特殊不適；出院后，復(fù)查兩次血鈉水平，分別為131.9和137.4 mmol／L。

2 討 論抗利尿激素分泌不適當(dāng)綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）于1957年由Schwartz等［1］提出，被定義為抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）不適當(dāng)分泌增多或活性增強(qiáng)導(dǎo)致以體內(nèi)水潴留、稀釋性低血鈉、高尿鈉和尿滲透濃度升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。研究［2］發(fā)現(xiàn)，部分患者系編碼ADH受體的基因突變所致。此類患者ADH水平低，甚至難以被檢測(cè)到，但處理原則并無(wú)不同；故歐洲低鈉血癥診治專家小組主張將SIADH更名為SIAD［3］。SIAD病因復(fù)雜，主要包括惡性腫瘤、肺部良性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物等［3］。惡性腫瘤是SIAD最常見(jiàn)的病因［4］，如肺癌、胃腸道腫瘤、尤因肉瘤等，臨床上以小細(xì)胞肺癌最為常見(jiàn)［5］，這些腫瘤可異源性分泌ADH或ADH類似物，致ADH增多或活性增強(qiáng)。哮喘、氣胸、肺炎、肺結(jié)核等肺部良性疾病亦可并發(fā)SIAD。顱內(nèi)感染、腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可致下丘腦-垂體軸功能紊亂，致ADH異常分泌增多。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類抗精神病藥，二甲雙胍、氯磺丙脲類降糖藥，順鉑、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，NSAID，卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇藥，噻嗪類利尿劑，質(zhì)子泵抑制劑等均可通過(guò)刺激ADH分泌和釋放，或增加腎臟對(duì)ADH的敏感性引起SIAD。其他病因還包括疼痛、應(yīng)激、感染人類免疫缺陷病毒（HIV）、急性卟啉病和原因不明的特異性SIAD。本例患者為老年女性，既往患有2型糖尿病，長(zhǎng)期口服二甲雙胍治療。結(jié)合患者入院后體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，考慮二甲雙胍不良反應(yīng)致病的可能性大。此外，惡性腫瘤往往起病隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)，故惡性腫瘤的因素不能完全被排除，病程中也將對(duì)患者長(zhǎng)期隨訪，以積極尋找其他病因。

SIAD除原有疾病的臨床癥狀和體征外，主要表現(xiàn)為稀釋性低鈉血癥所致的一系列非特異性表現(xiàn)。血鈉水平越低，下降程度越快，臨床表現(xiàn)越明顯，可出現(xiàn)納差、乏力、惡心、嘔吐、譫妄、抽搐、腦疝、昏迷甚至死亡。SIAD患者尿量普遍減少，但部分患者尿量可增多，本病例屬于尿量增多的情況，推測(cè)可能與患者每日飲水量和靜脈補(bǔ)液較多，以及心房利鈉肽分泌增多相關(guān)。此時(shí)應(yīng)注意與腦耗鹽綜合征（cerebral salt wasting syndrome，CSWS）相鑒別。CSWS常發(fā)生于嚴(yán)重的腦外傷患者，屬于低血容量性低鈉血癥，補(bǔ)充0.9%氯化鈉溶液后可糾正血鈉水平，而SIAD屬于等容量性低鈉血癥，補(bǔ)充大量0.9%氯化鈉溶液不能糾正低鈉血癥，這是SIAD與CSWS的鑒別診斷要點(diǎn)［6］。SIAD的診斷為排除性診斷，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)。Bartter等［7］提出的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)沿用至今，包括：血鈉＜135 mmol／L；尿滲透濃度升高；血漿滲透濃度降低；尿滲透濃度＞血漿滲透濃度；尿鈉＞20 mmol／L；臨床上無(wú)水腫和脫水；甲狀腺、腎上腺和腎上腺皮質(zhì)功能正常。在此經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，2013年美國(guó)診治低鈉血癥的專家小組明確指出尿滲透濃度升高需＞100 mmol／L，血漿滲透濃度降低需＜275 mmol／L，并新增診斷要點(diǎn)“近期未使用利尿劑”，刪除診斷要點(diǎn)“尿滲透壓＞血漿滲透壓”，以此作為美國(guó)的SIAD診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。2014年歐洲低鈉血癥診治專家小組也制訂了歐洲SIAD標(biāo)準(zhǔn)［3］，包括主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)。其中，主要標(biāo)準(zhǔn)同美國(guó)SIAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，次要標(biāo)準(zhǔn)包括：尿素＜0.24 mmol／L，尿酸＜3.6 mmol／L，尿素排泄率＞55%，尿酸排泄率＞12%，尿鈉排泄率＞0.5%，0.9%氯化鈉溶液不能糾正低鈉，限水治療可以糾正低鈉。

本例患者未檢測(cè)血ADH水平，臨床表現(xiàn)為等容量性低鈉血癥，體格檢查未見(jiàn)水腫和脫水體征；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果滿足SIAD的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療經(jīng)過(guò)符合歐洲標(biāo)準(zhǔn)中的2條次要標(biāo)準(zhǔn)［1］，即0.9%氯化鈉溶液不能糾正低鈉血癥，而限水治療可以糾正該癥狀，故考慮SIAD。

病因治療和對(duì)癥治療是SIAD的主要治療原則。對(duì)癥治療主要包括補(bǔ)充3%高滲氯化鈉溶液、限水治療和藥物治療。對(duì)慢性低鈉血癥（病程≥48 h）和無(wú)明顯癥狀的SIAD患者，限水治療為一線療法［3，8］。對(duì)尿滲透濃度＞500 mmol／L，或尿鈉水平＋尿鉀水平＞血鈉水平，或尿量＜1 500 m L／d，或當(dāng)限水量＜1 000 m L／d后24～48 h內(nèi)血鈉水平上升＜2 mmol／L的患者，可聯(lián)合藥物治療［8］。本例患者考慮為慢性低鈉血癥，遂選擇一線療法——限水治療，低鈉血癥很快得以糾正，未再給予其他藥物。托伐普坦（tolvaptan）為ADH V2受體拮抗劑，其與考尼伐坦（conviptan），均可選擇性拮抗ADH的抗利尿作用，在不增加尿鈉丟失的情況下促進(jìn)水分排出；可選擇性拮抗ADH的抗利尿作用，在不增加尿鈉丟失的情況下促進(jìn)水分排出。目前，上述藥物均已被FDA批準(zhǔn)用于治療SIAD。關(guān)于該類藥物的具體用藥劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但已有研究［9］表明托伐普坦有效治療劑量的個(gè)體差異較大。為避免血鈉上升過(guò)快導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血鈉水平并及時(shí)調(diào)整用藥劑量。尿素被美國(guó)與歐洲指南推薦用作治療SIAD的二線藥物，劑量為0.5 g／kg［3］。襻利尿劑可促進(jìn)水鈉排泄，被歐洲指南列為二線藥物［3］。地美環(huán)素和鋰劑，通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶影響腎小管和集合管對(duì)ADH的反應(yīng)，被美國(guó)指南列為治療SIAD的備用藥物；而歐洲指南則認(rèn)為該藥物腎毒性大，禁止使用［3，8］。

低鈉血癥是住院患者較常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂，表現(xiàn)其發(fā)病率高且危害大。治療應(yīng)以低鈉血癥的病因和癥狀的嚴(yán)重程度為指導(dǎo)，結(jié)合患者的癥狀、體征、血漿滲透濃度、尿滲透濃度、尿鈉和尿量，綜合判斷患者病因和治療方案。對(duì)診斷為SIAD的慢性低鈉血癥患者，在去除病因的同時(shí)，限水治療為一線療法，必要時(shí)可聯(lián)合藥物治療。考尼伐坦和托伐普坦作為治療SIAD的臨床用藥，其有效劑量和長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性有待進(jìn)一步研究明確。對(duì)病因不明的患者，因惡性腫瘤是SIAD的常見(jiàn)病因，應(yīng)當(dāng)隨訪至少1年，以期實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。