朱士月 陳志爐

淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一類少見且具有高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），其病變廣泛，發(fā)展迅速，常伴有縱隔腫塊、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）浸潤和骨髓累及，且易侵襲皮膚、乳腺、睪丸、胃腸道和骨骼等結(jié)外器官。由于LBL的生物學(xué)特征類似于急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），2008年惡性淋巴瘤WHO分類已將LBL與ALL歸為同一種疾病的不同時(shí)期，定義為定向于T或B細(xì)胞系的淋巴母細(xì)胞（原始淋巴細(xì)胞）惡性腫瘤，依據(jù)免疫表型將LBL分為T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）和B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（B-LBL）。傳統(tǒng)的放射治療（簡稱放療）和化學(xué)治療（簡稱化療）對(duì)T-LBL的療效有限。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已出現(xiàn)一些新的治療手段，以下就目前的治療方案進(jìn)行綜述。

1 目前常用的治療方案

1.1 NHL樣方案 早期T-LBL的治療是傳統(tǒng)的或強(qiáng)化的以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案，聯(lián)合CNS預(yù)防和（或）縱隔放療（mediastinal radiation therapy，MRT），如CHOP樣（環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）方案。但治療后復(fù)發(fā)率較高，患者的完全緩解（CR）率和長期生存率較低（30%～50%）［1］，療效不佳。強(qiáng)化型方案的應(yīng)用使患者的CR率提高到71%，但5年總生存率（32%）和無事件生存率（22%）仍然低于同方案治療的其他類型淋巴瘤［2］。兒科NHL樣方案，如LSA2-L2［環(huán)磷酰胺＋道諾霉素＋長春新堿＋潑尼松＋甲氨蝶呤（鞘注）］，在兒童患者中的5年總生存率和無事件生存率分別可達(dá)79%和75%，但在成人患者中卻未獲得滿意的效果［3］。

1.2 ALL樣方案 目前，針對(duì)T-LBL主要采用基于多藥聯(lián)合的強(qiáng)化型ALL樣方案治療，依據(jù)治療方案和治療應(yīng)答，以及有或無MRT選擇聯(lián)合CNS預(yù)防方案。ALL樣化療方案治療成人TLBL可取得較好的療效，Hyper-CVAD（環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋阿霉素＋地塞米松）為臨床主要使用的ALL樣方案。美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（MDACC）使用Hyper-CVAD方案治療33例LBL患者，8個(gè)療程后加用MRT，CR率達(dá)91%，3年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為66%和70%。研究［4］結(jié)果表明，使用ALL樣方案治療T-LBL的患者CR率可達(dá)97%，5年無進(jìn)展生存率為49%。Hu等［5］回顧性分析了59例初治的T-LBL患者，采用Hyper-CVAD方案治療，CNS預(yù)防采用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷，結(jié)果顯示所有患者的CR率達(dá)81.4%，3年總生存率和無進(jìn)展生存率分別為37.7%和37.3%。在達(dá)到CR的患者中，3年總生存率和無進(jìn)展生存率分別為45.7%和45.0%。將取得CR或部分緩解（PR）的患者分為單獨(dú)化療強(qiáng)化組（26例）與化療＋異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）組（22例），結(jié)果顯示單獨(dú)化療強(qiáng)化組的患者總生存期（overall survival，OS）為10～62個(gè)月（中位OS為21個(gè)月），2年和3年的總生存率分別為26.2%和17.5%，患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為6～62個(gè)月（平均PFS為15個(gè)月），2年和3年的無進(jìn)展生存率分別為37.2%和27.8%；化療＋allo-HSCT組患者OS為11～64個(gè)月（中位OS為48個(gè)月），2年和3年的總生存率分別為79.4%和72.8%，患者PFS為7～64個(gè)月（平均PFS為43個(gè)月），2年和3年的無進(jìn)展生存率分別為79.5%和65.1%；化療＋allo-HSCT組的OS和PFS均顯著長于單獨(dú)化療強(qiáng)化組（P值分別為0.008和0.007）。經(jīng)隨訪，化療＋allo-HSCT組患者復(fù)發(fā)3例，單純化療強(qiáng)化組患者復(fù)發(fā)12例，提示接受造血干細(xì)胞移植（SCT）可減少T-LBL的復(fù)發(fā)，提高患者生存率。此項(xiàng)研究較先前報(bào)道表現(xiàn)出較低應(yīng)答率的原因可能是由于納入研究的患者主要是腫瘤晚期的高風(fēng)險(xiǎn)患者，骨髓受累程度增加、低密度脂蛋白水平升高。大部分T-LBL患者確診時(shí)已進(jìn)展至Ann Arbor分期的Ⅲ或Ⅳ期，因而T-LBL的多項(xiàng)研究納入的對(duì)象多為晚期患者。提示ALL樣方案治療T-LBL或ALL有明顯的療效。

1.3 兒科ALL樣方案 兒科ALL樣方案包括高累積劑量的非骨髓抑制劑，更早、更密集的CNS治療和更長的維持治療，且成人患者通常對(duì)此類強(qiáng)化方案的耐受性好，治療相關(guān)的死亡率低。成人急性淋巴細(xì)胞白血病研究小組2003（Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia 2003 protocol，GRAALL-2003）研究對(duì)成人淋巴母細(xì)胞急性白血病小組94（Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults 94，LALA-94）研究中214例接受兒科ALL樣方案治療的青少年和成人患者（年齡15～60歲）與研究中費(fèi)城染色體陰性的712例接受成人方案治療的青少年和成人患者（年齡15～55歲）進(jìn)行回顧性比較。接受兒科ALL樣方案和接受成人方案治療的患者42個(gè)月無事件生存率（分別為57%和33%）和總生存率（分別為61%和41%）均有改善［6-7］。由于兒科ALL樣方案在成人ALL患者治療中取得了較好的療效，拓展了其在成人LBL中的應(yīng)用。成人急性淋巴細(xì)胞白血病研究小組和淋巴瘤研究協(xié)會(huì)03（Group for Research on Adult ALL and the Lymphoma Study Association，GRALL-LYSA LL03）是一項(xiàng)關(guān)于148例既往未經(jīng)治療的成人LBL患者（年齡18～59歲）的前瞻性Ⅱ期研究［8］，包括131例T-LBL患者，采用調(diào)整的兒科ALL樣方案治療。其中90.8%（119例）TLBL患者在治療后獲得CR或未經(jīng)證實(shí)的完全緩解（CRu），3年無進(jìn)展生存率為63.3%（95%CI為0.542～0.710），無病生存率為72.4%（95%CI為0.630～0.797），總生存率為69.2%（95%CI為0.600～0.767）；結(jié)果顯示，成人T-LBL經(jīng)兒科ALL樣方案治療，具有較好的緩解率和良好的預(yù)后。但也有研究結(jié)果表明，該方案的應(yīng)用存在年齡限制，老年患者對(duì)其長期耐受性欠佳，不能達(dá)到預(yù)期效果。

2 復(fù)發(fā)或難治性T-LBL／ALL的治療

雖然T-LBL／ALL治療的緩解率有所提高，但其高復(fù)發(fā)率仍然威脅著患者的生命安全。對(duì)復(fù)發(fā)的T-LBL青少年患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)后的5年總生存率僅為14%，長期存活的患者中僅少數(shù)可耐受SCT［9］，預(yù)后極差。目前，臨床上一些新藥的應(yīng)用對(duì)其預(yù)后有所改善。

羅米地辛（romidepsin）為一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi），通過提高組蛋白的乙?；饔枚a(chǎn)生增強(qiáng)抑癌基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控細(xì)胞周期，具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、自噬和DNA修復(fù)的功能。其被批準(zhǔn)用于治療既往接受過治療的外周T淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者。Brunvand等［10］報(bào)告了1例38歲的T-LBL／ALL患者，在接受第一療程的Hyper-CVAD誘導(dǎo)治療過程中第1次出現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)進(jìn)展，加用局部放療后緩解，第2次出現(xiàn)右側(cè)頸部淋巴結(jié)進(jìn)展，加用羅米地辛兩個(gè)療程后患者達(dá)到CR，行allo-HSCT后，患者長期生存。

奈拉濱（nelarabine）是脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤（ara-G）的前體藥，也被稱為化合物506、506U78、GW506U78和6-甲氧基-ARAG，能在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性5’-三磷酸鹽（ara-GTP）。ara-GTP整合到DNA中，可抑制DNA合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。2005年美國FDA批準(zhǔn)將其用于治療對(duì)至少2種化療方案無效或復(fù)發(fā)的T-LBL／ALL。Zwaan等［11］進(jìn)行了一項(xiàng)單臂Ⅳ期的臨床試驗(yàn)，共納入28例既往接受過至少2種化療方案的復(fù)發(fā)或難治性T-LBL／ALL患者。在治療的第1～5天給予奈拉濱650 mg／d，21 d為1個(gè)周期，57.1%（16例）的患者治療了1個(gè)周期，35.7%（10例）治療了2個(gè)周期，3.6%（1例）治療了3個(gè)周期，3.6%（1例）治療了5個(gè)周期，治療后評(píng)估患者的客觀緩解率（ORR）為39.3%，CR率為35.7%，CRu率為3.6%。46.4%（13例）的患者在奈拉濱治療后行SCT發(fā)生不良反應(yīng)，21.4%（6例）發(fā)生治療相關(guān)性不良反應(yīng)，14.3%（4例）出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)（其中2例患者發(fā)生5級(jí)不良反應(yīng)），3.6%（1例）因嚴(yán)重治療相關(guān)性腦病死亡，可能與奈拉濱有關(guān)，3.6%（1例）死于多器官衰竭，被認(rèn)為與奈拉濱無關(guān)?？傠S訪期為1年，最終10例患者存活（其中7例獲得CR），17例死亡，1例失訪。雖然此項(xiàng)研究納入的病例數(shù)較少，但其結(jié)果提示奈拉濱在復(fù)發(fā)難治性T-LBL／ALL中具有一定的療效。

3 特殊類型T-LBL治療

早期前體TALL／LBL（ETP-ALL／LBL）是WHO在2016年定義的一種罕見的高危T-ALL／LBL亞型［12］，最早于2009年由Coustan-Smith等［13］提出。其特征是骨髓和造血干細(xì)胞標(biāo)志物（如CD13、CD33、CD34和CD117）的異常表達(dá)、CD5的弱表達(dá)或缺失、T淋巴細(xì)胞系表面標(biāo)志物CD1a和CD8的表達(dá)缺乏，具有干細(xì)胞或骨髓標(biāo)志物表達(dá)，基因表達(dá)譜類似于小鼠早期T淋巴細(xì)胞前體［14］，但過氧化物酶（MPO）陰性。ETPALL／LBL的治療特點(diǎn)是誘導(dǎo)失敗率高，有效的治療策略尚不明確。Jain等［15］對(duì)111例診斷為TLBL／ALL的患者［19例（17%）為ETP-LBL／ALL］采用一線治療（Hyper-CVAD、Hyper-CVAD＋奈拉濱和BFM方案），結(jié)果顯示ETPLBL／ALL患者的CR／CRu率（73%）顯著低于非ETP-ALL／LBL患者（91%）。此研究與多數(shù)研究的結(jié)果相似，但也有研究報(bào)告ETP-ALL／LBL與非ETP-ALL／LBL的PFS和OS無差異。另有研究結(jié)果顯示，阿糖胞苷對(duì)ETP-ALL有較好的療效。

4 特殊部位T-LBL的治療

4.1 CNS 在無CNS預(yù)防的NHL化療方案治療后，CNS是T-LBL常見的復(fù)發(fā)部位［16］。研究［17］結(jié)果顯示，單獨(dú)采用鞘內(nèi)化療的CNS復(fù)發(fā)率為3%～42%，腦部放療聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療的CNS復(fù)發(fā)率為3%～15%，在沒有任何CNS預(yù)防的治療方案（NHL型方案）研究中的CNS復(fù)發(fā)率為42%～100%。腦部放療是較常用于CNS的預(yù)防手段，但在兒童患者中常表現(xiàn)晚期毒性作用，包括神經(jīng)認(rèn)知障礙、第二腫瘤的發(fā)生等。因此，目前常使用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷等藥物代替腦部放療用于CNS的預(yù)防。有研究結(jié)果表明，接受早期預(yù)防的患者CNS復(fù)發(fā)率低于晚期治療的患者。故臨床上認(rèn)為，CNS預(yù)防在T-LBL的治療中是必不可少的。

4.2 縱隔 雖然縱隔腫塊經(jīng)強(qiáng)化化療后可消失或縮小，但縱隔仍是常見的復(fù)發(fā)部位，因此，一些具有高縱隔腫瘤負(fù)荷的患者在化療的基礎(chǔ)上仍需聯(lián)合MRT。MRT可作為局部治療的方法，但能否延長患者生存期仍然存在爭議。一項(xiàng)回顧性研究［18］結(jié)果顯示，MRT雖然對(duì)疾病進(jìn)展和總OS沒有改善，但可降低成人T-LBL患者的縱隔復(fù)發(fā)率。有研究結(jié)果表明，經(jīng)過hyper-CVAD方案誘導(dǎo)治療后，接受預(yù)防性MRT的患者較沒有接受MRT的患者復(fù)發(fā)率低。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受同樣方案但低劑量（24Gy）照射的T-LBL患者有50%出現(xiàn)了縱隔復(fù)發(fā)，說明MRT療效可能與誘導(dǎo)方案或照射劑量有關(guān)。雖然MRT可取得一定的療效，但會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如放射性肺炎、甲狀腺功能障礙、心臟損害和誘發(fā)第二腫瘤等，尤其是在兒童和青少年患者中［19］。

5 SCT

在20世紀(jì)80年代，T-LBL患者使用傳統(tǒng)的NHL樣方案化療后，5年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為22%和32%［20］。隨著強(qiáng)化的化療方案、維持化療和CNS預(yù)防的開展，亞洲T-LBL患者的平均CR率可達(dá)73%～80%［21-22］。然而，TLBL的高復(fù)發(fā)率仍是導(dǎo)致患者治療失敗和死亡的重要原因，挽救性化療往往不能取得滿意的療效。SCT常用于第1次獲得CR后需鞏固和復(fù)發(fā)或難治性T-LBL的治療［22］，并且有研究［23］結(jié)果表明，在第2次CR后行SCT的療效優(yōu)于挽救性化療（DHAP、ESHAP樣方案）。有回顧性研究［24］證實(shí)，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（auto-ASCT）與傳統(tǒng)單純化療相比，可提高患者的非復(fù)發(fā)生存率，但也有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大劑量化療聯(lián)合SCT并不能延長患者的總OS。鑒于多數(shù)患者治療后易復(fù)發(fā)，因而對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性病例，多數(shù)研究推薦allo-HSCT治療。雖然有回顧性研究結(jié)果顯示，接受allo-HSCT治療的T-LBL患者的復(fù)發(fā)率低于auto-ASCT（分別為34%和56%，P＜0.01），但目前此類前瞻性研究較少。接受allo-HSCT治療的患者移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)生率較高，這可能會(huì)導(dǎo)致更高的治療相關(guān)死亡率。由于只有30%的患者有人類白細(xì)胞抗原（HLA）相同的同胞供體，這意味著大多數(shù)T-LBL患者將需要其他來源的造血干細(xì)胞治療。有研究結(jié)果表明，接受HLA單倍體家庭供體、兄弟姐妹供體或匹配的不相關(guān)供體移植的患者具有相似的移植相關(guān)死亡率（TRM）、復(fù)發(fā)率、OS和PFS。骨髓和外周血都可以作為單倍體造血干細(xì)胞移植（Haplo-HCT）的干細(xì)胞來源，且移植后的結(jié)果相似。與骨髓來源干細(xì)胞相比，外周血造血干細(xì)胞（PBSC）的采集對(duì)供者可能造成的不良反應(yīng)更少，但PBSC的使用也可能增加患者發(fā)生急性GVHD（aGVHD）的風(fēng)險(xiǎn)。Guan等［25］回顧性分析了25例Ⅲ或Ⅳ期診斷時(shí)伴或不伴CNS和（或）縱隔受累的T-LBL患者，在誘導(dǎo)治療后接受外周血單倍體造血干細(xì)胞移植（Haplo-PBHCT），其單核細(xì)胞輸注量為5.8～12.6×108／kg，平均輸注量為9.1×108／kg；CD34＋細(xì)胞輸注量為1.6～14.4×106／kg，平均輸注量為5.0×106／kg；結(jié)果顯示，獲得CR并接受Haplo-PBHCT作為鞏固治療的高?；颊邚?fù)發(fā)率較低；移植后14例患者出現(xiàn)aGVHD，其中8例為Ⅰ級(jí)，4例為Ⅱ級(jí)，2例為Ⅳ級(jí)；移植后100 d時(shí)Ⅱ至Ⅳ級(jí)aGVHD的累積發(fā)病率為24%，Ⅳ級(jí)aGVHD患者均死亡，6例患者發(fā)生慢性GVHD（cGVHD），其中5例患者發(fā)生廣泛性cGVHD；移植2年后，患者廣泛性cGVHD的累積發(fā)病率為20%；移植3年后，患者的總生存率和無進(jìn)展生存率分別為70%和65%；截至2017年1月，獲得CR后行SCT患者的復(fù)發(fā)率為17%。亦有學(xué)者采用雙次自體造血干細(xì)胞移植（APSCT）治療T-LBL／ALL，23例采用誘導(dǎo)治療并達(dá)到CR（16例）或PR（5例）的患者第1次APSCT后，有19例獲得CR，2例獲得PR；第2次APSCT后隨訪2～81個(gè)月（中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月），截至2015年1月，患者復(fù)發(fā)3例，死亡4例（其中復(fù)發(fā)后死亡2例，疾病進(jìn)展死亡1例，移植相關(guān)死亡1例），無病生存12例，4例疾病穩(wěn)定，3年預(yù)期無進(jìn)展生存率和總生存率分別為68.9%和73.6%［26］。雖然SCT可以改善T-LBL患者的長期預(yù)后，但是哪些患者可以獲益，以及預(yù)后的識(shí)別指標(biāo)尚不明確。

6 新藥

6.1 NOTCH1抑制劑 在50%以上的T-ALL患者中發(fā)現(xiàn)了NOTCH1基因的激活突變。由于NOTCH信號(hào)有助于白血病細(xì)胞的生存和生長，因此，使用γ-分泌酶抑制劑（GSI）的靶向NOTCH信號(hào)被認(rèn)為是治療T-ALL的分子靶向療法。1例被確診為ETP-ALL的53歲男性患者，經(jīng)過誘導(dǎo)和維持治療后達(dá)到血液學(xué)緩解，但在第3個(gè)維持治療前的常規(guī)骨髓檢查中發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，經(jīng)2個(gè)療程的奈拉濱挽救治療后未見改善。后對(duì)該患者采用GSI BMS-906024方案治療，結(jié)果顯示骨髓恢復(fù)成熟血三系造血，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)的最小殘留疾病為陰性，細(xì)胞遺傳學(xué)分析顯示為正常的46，XY核型。隨后接受第三周期的鞏固治療后行SCT，在移植19個(gè)月后無復(fù)發(fā)跡象［27］。該患者的治療雖為個(gè)體試驗(yàn)，但是可以推測(cè)，NOTCH1抑制劑對(duì)T-LBL／ALL的治療為可探究的潛在途徑之一。

6.2 Bcl-2抑制劑 Navitoclax（ABT-263）是一種bcl-2基因抑制劑，有研究在小鼠體內(nèi)注入人原發(fā)性T-ALL細(xì)胞形成T-ALL小鼠模型，將其分為ABT-263治療組與對(duì)照組。結(jié)果顯示，T-ALL細(xì)胞對(duì)ABT-263高度敏感，對(duì)其敏感的是T-ALL中低水平表達(dá)的骨髓細(xì)胞白血病蛋白1（Mcl-1），而Mcl-1是凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2家族中重要的一員，Mcl-1表達(dá)水平下調(diào)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，GSI敏感系的細(xì)胞凋亡水平高于GSI耐藥系（P＝0.01）。低Mcl-1表達(dá)水平至少是一部分TALL細(xì)胞對(duì)ABT-263敏感的基礎(chǔ)，高M(jìn)cl-1表達(dá)水平會(huì)使其療效降低。雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（m TORC1）的藥物抑制作用可以降低Mcl-1的表達(dá)水平，由于NOTCH信號(hào)通路對(duì)m TORC1的抑制，使得在GSI治療后的Mcl-1表達(dá)水平偏高，加入m TORC1可降低Mcl-1表達(dá)水平并增強(qiáng)其療效［28］。此項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Navitoclax單獨(dú)使用或與雷帕霉素靶蛋白抑制劑聯(lián)合使用，可能成為T-LBL／ALL患者的潛在靶向治療方案。

7 總結(jié)與展望

T-LBL是NHL中一類侵襲性程度較高的惡性淋巴瘤，不論是CHOP樣方案的改進(jìn)與聯(lián)合、有無蒽環(huán)類的各種組合治療、靶向藥物的研發(fā)，還是新型單用藥物的臨床試驗(yàn)，均對(duì)T-LBL一線治療方案的更新起著推動(dòng)作用。目前的治療方法基于ALL樣方案，且CNS預(yù)防在T-LBL治療方案中是必需的，但是由于腦部放療的不良反應(yīng)，現(xiàn)多采用鞘內(nèi)注射化療預(yù)防，SCT常用于T-LBL第1次獲得CR后鞏固、復(fù)發(fā)和（或）難治性T-LBL患者的治療，其療效優(yōu)于挽救性化療。目前，新型藥物（如奈拉濱等）主要用于復(fù)發(fā)和（或）難治性T-LBL患者的治療，各種明確具體作用機(jī)制和應(yīng)用范圍的相關(guān)試驗(yàn)相繼開展，T-LBL的治療有著廣闊前景。隨著T-LBL／ALL生物學(xué)特征和異常分子信號(hào)通路相關(guān)領(lǐng)域的研究不斷深入，未來T-LBL／ALL治療方案將不斷得到發(fā)展與更新。