石 明，何敏柯，陳敏山

（中山大學(xué)腫瘤防治中心 肝臟外科 華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510060）

全球范圍內(nèi)，2015年肝癌死亡病人在腫瘤中排名第4位，其中約90%為肝細胞肝癌。大部分病人確診時已是晚期，喪失根治性治療機會[1]。這些病人預(yù)后較差，如不治療，中位生存期為4.2～7.9個月。NCCN指南推薦晚期肝癌的標準治療是索拉非尼或侖伐替尼，中位生存期為6.5～11.8個月[2]。但對于腫瘤負荷大（伴門靜脈癌栓或腫瘤巨大）的病人，索拉非尼的療效仍欠佳，中位生存期僅5.5～7.2個月[3-5]。

除以上治療，肝動脈灌注化療 （hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC）近期越來越受到國內(nèi)學(xué)者關(guān)注。近期研究顯示，肝動脈灌注奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶明顯改善生存和提高腫瘤反應(yīng)率，且不良反應(yīng)可耐受[3,6]。HAIC最早由日本提出，已在日本、韓國等多個亞洲國家開展30余年，常用以順鉑為基礎(chǔ)的方案。作為介入治療的一種，HAIC具有微創(chuàng)、準確、安全、高效、并發(fā)癥少、可重復(fù)性高等特點，并被日本肝癌指南推薦為伴門靜脈癌栓肝癌的標準治療[7]。但因索拉非尼被推薦為晚期肝癌時，HAIC已在日本普遍應(yīng)用，日本的倫理委員會很難批準開展前瞻性隨機對照研究。多數(shù)相關(guān)研究是回顧性的，且與索拉非尼的對比研究，陰性和陽性結(jié)果均有報道，不同研究結(jié)論不一致[4,8-10]。因此，該治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而得不到西方國家認同。

HAIC的理論基礎(chǔ)及我國的應(yīng)用情況

HAIC的理論依據(jù)是基于肝臟及肝癌血供的特點：肝臟是具有雙重血供的特殊器官，正常肝臟肝動脈血供約占1/4、門靜脈血供約占3/4，而肝癌組織的血供幾乎全部（約90%）由肝動脈提供，而門靜脈供血則極少（約10%）。從理論上，HAIC是通過肝動脈對腫瘤持續(xù)灌注高濃度細胞毒性藥物，發(fā)揮最大限度的殺傷作用，而不會對正常肝臟組織造成大的不良影響。另外，由于這種治療藥物首先通過肝臟（參與最終新陳代謝的器官），因此預(yù)計全身不良反應(yīng)會更少[11]。HAIC作為肝癌介入治療的一種，是經(jīng)股動脈插管將化療藥物長時間持續(xù)注入腫瘤供血動脈的一種區(qū)域性局部化療。老一輩中國專家也嘗試過以順鉑為基礎(chǔ)的HAIC，但其療效不理想，因此HAIC在我國普及性不高，肝癌介入治療仍主要是肝動脈栓塞化療（transarterial chemoemboliation,TACE）。

HAIC用藥方案

HAIC可使用單一藥物，也可聯(lián)合用藥。在日本，順鉑和氟尿嘧啶是最常用的化療藥物[11]。而在中國，奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶是目前證明有效的方案[3,6,12]。

一、順鉑

順鉑是第一個合成鉑類抗癌藥物，屬于細胞周期非特異性藥物。既往肝動脈灌注順鉑的研究顯示，腫瘤客觀反應(yīng)率達14%～28%[13-15]。其中，一項前瞻性單臂Ⅱ期研究表明，伴有門靜脈癌栓的肝癌病人，經(jīng)肝動脈灌注順鉑后，客觀反應(yīng)率達28%，中位生存期達7.6個月[15]。但目前為止，尚無前瞻性隨機對照研究證明肝動脈灌注順鉑是否優(yōu)于目前的標準治療。

二、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶

順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶是常用的HAIC方案。既往研究表明，其客觀反應(yīng)率達27.6%～40.5%[4-5,16]。一項小樣本前瞻性隨機對照研究表明，相比于索拉非尼，肝動脈灌注順鉑和氟尿嘧啶能明顯提高伴門靜脈癌栓的肝癌病人生存期（14.9個月比 7.2個月）、疾病進展期（4.4個月比2.7個月）和腫瘤客觀反應(yīng)率（27.6%比3.4%）[5]。另外，一項大樣本回顧性研究表明，肝動脈灌注順鉑和氟尿嘧啶是治療晚期肝癌的有效方法[16]。

三、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶（FOLFOX）

EACH研究首先證明全身使用FOLFOX在肝癌的有效性和安全性[17]。目前有研究報道的FOLFOX方案為奧沙利鉑85 mg/m2動脈滴注2 h，亞葉酸鈣400 mg/m2動脈滴注1 h，或奧沙利鉑130 mg/m2動脈滴注3 h，亞葉酸鈣200 mg/m2動脈滴注2 h，再聯(lián)合氟尿嘧啶400 mg/m2動脈快速注入，氟尿嘧啶2 400 mg/m2動脈滴注46 h，每3周重復(fù)[3,6]。與日本常用方案不同，F(xiàn)OLFOX方案將順鉑替換為奧沙利鉑，增加局部給藥的劑量，滴注時間延長至2 d，治療頻率也從4～6周縮短為3周1次。一項前瞻性非隨機研究表明，肝動脈灌注FOLFOX優(yōu)于傳統(tǒng)的TACE[12]。一項大樣本回顧性研究顯示，對于晚期肝癌，肝動脈灌注FOLFOX明顯改善生存期和腫瘤客觀反應(yīng)率[6]。目前，F(xiàn)OLFOX方案相關(guān)的HAIC研究顯示，含HAIC的試驗組在生存和腫瘤客觀反應(yīng)率方面均優(yōu)于對照組，且療效顯著[3,6,12]。

四、其他方案

肝動脈灌注氟尿嘧啶聯(lián)合全身使用干擾素也是日本常用的方案[18]。肝動脈灌注順鉑聯(lián)合全身給藥干擾素α和肝動脈灌注氟尿嘧啶等也有報道[13-14]。

HAIC的對比研究

一、不同方案的HAIC

有回顧性研究報道，肝動脈灌注順鉑聯(lián)合全身給藥干擾素α在腫瘤客觀反應(yīng)率（33%比14%,P＜0.05）和生存期（19 周比 11 周，P＜0.05）優(yōu)于單純灌注順鉑[13]。一項對比肝動脈灌注氟尿嘧啶和順鉑的研究表明，氟尿嘧啶組腫瘤客觀反應(yīng)率高于順鉑組（32.4%比15.7%，P=0.033），但兩組的中位生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（9.1個月比8.7個月，P=0.49）[14]。

二、HAIC與TACE

HAIC與TACE都屬于肝癌的介入治療，不同之處在于前者舍棄碘化油、明膠海綿等栓塞劑,而采用持續(xù)長時間的灌注化療藥，后者是將化療藥與碘化油懸混短時間注入腫瘤內(nèi)，再用明膠海綿等栓塞劑堵塞腫瘤供血動脈。一項前瞻性非隨機研究表明,肝動脈灌注FOLFOX方案比TACE有更佳的客觀反應(yīng)率（52.6%比 9.8%，P＜0.001）和無進展生存期（5.9個月比3.6個月，P=0.015），以及更低的不良反應(yīng)（3～4級不良反應(yīng)：34%比 66%，P=0.007；嚴重不良反應(yīng)：16%比 37%，P=0.044）[12]。目前尚無大樣本前瞻性隨機研究表明HAIC優(yōu)于TACE。一項多中心、前瞻性隨機對照研究正在開展（NCT02973685）。

三、HAIC與索拉非尼

索拉非尼和HAIC均被日本指南推薦為晚期肝癌的標準治療[7]。一項回顧性研究表明，HAIC比索拉非尼有更高的客觀反應(yīng)率（22%比0，P=0.03）和相似的生存期，但其中55%的索拉非尼組病人接受治療≤60 d[8]。另一項比較肝動脈灌注順鉑、氟尿嘧啶和索拉非尼的回顧性研究表明，兩者客觀反應(yīng)率、中位無進展生存期和總生存期的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；HAIC組出現(xiàn)更多的中性粒細胞減少，索拉非尼組出現(xiàn)更多的3/4級手足皮膚反應(yīng)[9]。此外，一項回顧性研究表明,肝動脈灌注順鉑、氟尿嘧啶病人比索拉非尼有更好的中位生存期 （7.1個月比5.5個月，P=0.011）和中位進展生存期（3.3個月比2.1個月，P=0.034）[4]。一項包含200例病人的回顧性研究表明,HAIC與索拉非尼治療的生存與無進展生存的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。一項大樣本回顧性分析表明，肝動脈灌注FOLFOX方案在腫瘤反應(yīng)、無進展生存、總生存期方面均明顯優(yōu)于索拉非尼，且不良反應(yīng)更低[6]。一項包含14個索拉非尼對比HAIC研究的薈萃分析顯示，HAIC為索拉非尼提供了一種安全有效的替代方案，具有更好的腫瘤反應(yīng)以及更長的總生存期和無進展生存期[19]。一項含58例病人的前瞻性隨機對照研究顯示，肝動脈灌注順鉑和氟尿嘧啶比索拉非尼有更高的客觀反應(yīng)率、中位生存期和疾病進展期[5]。

四、HAIC與全身化療

目前尚無相關(guān)研究。但既往研究中，肝動脈灌注FOLFOX方案的腫瘤反應(yīng)明顯優(yōu)于全身應(yīng)用該方案（29.4%比8.2%），且不良反應(yīng)明顯低于全身化療[6,17]。

HAIC的應(yīng)用情況

一、聯(lián)合治療

一項含108例病人的前瞻性隨機Ⅱ期研究表明,肝動脈灌注順鉑聯(lián)合索拉非尼僅在總生存期優(yōu)于索拉非尼（10.6個月比8.6個月,P=0.03）[20]。但另外一項前瞻性Ⅲ期研究結(jié)果顯示,肝動脈灌注順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與索拉非尼相比未能延長生存期（11.8 個月比 11.5 個月，P=0.96）[21]。此外，一項單臂Ⅱ期研究表明,索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注FOLFOX方案是安全有效的[22]。基于此Ⅱ期研究的一項前瞻性隨機Ⅲ期研究表明,索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注FOLFOX方案在腫瘤客觀反應(yīng)率 （40.8%比2.5%，P＜0.001）、無進展生存期（7.03 個月比 2.60 個月，P＜0.001）和總生存期 （13.37個月比 7.13個月，P＜0.001）均明顯優(yōu)于索拉非尼[3]。對于伴門靜脈癌栓的肝癌病人，先同期放、化療再繼之以HAIC的研究也有回顧性報道[23]。此外，一項回顧性研究表明，對于伴門靜脈癌栓的肝癌病人，接受放療聯(lián)合HAIC的病人生存期明顯長于接受索拉非尼[24]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),放療聯(lián)合HAIC將不可切除的伴門靜脈主分支及以上癌栓的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除，且13.5%（7/52）的病人接受后續(xù)手術(shù)切除[25]。

二、TACE失敗后的二線治療

TACE是BCLC B期肝癌的標準治療，但多次重復(fù)后會失去療效。索拉非尼被歐美指南推薦為TACE失敗后的二線治療[2]。HAIC被日本指南推薦為這些病人的二線治療[7]。目前的研究都是回顧性比較索拉非尼與HAIC[26-29]。其中多數(shù)研究表明，TACE失敗后索拉非尼優(yōu)于HAIC[26-27,29]，僅一項研究表明HAIC優(yōu)于索拉非尼[28]。

三、術(shù)后輔助性HAIC

一項薈萃分析顯示，輔助HAIC可改善切除后的整體和無病生存率，特別是對于腫瘤直徑≥7 cm的病人[30]。在這些研究中，一項回顧性研究表明，術(shù)后行肝動脈灌注順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，特別是針對伴門靜脈主分支癌栓及以上（Vp3或Vp4）的肝癌病人。一項12例病人的前瞻性研究表明,肝動脈灌注順鉑、氟尿嘧啶明顯降低伴門靜脈主分支癌栓及以上的肝癌病人的術(shù)后復(fù)發(fā)（15個月比4個月），并延長生存期（58個月比8個月）。另一項研究表明，術(shù)后肝動脈灌注順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶未能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和延長生存期。此外，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后肝動脈灌注氟尿嘧啶、順鉑和表柔比星未能延長生存期（56.4個月比56.9個月，P=0.76）。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，能延長具有多個腫瘤并伴微血管侵襲的病人生存期（69.7個月比54.6個月，P＜0.05）。兩項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肝動脈灌注氟尿嘧啶聯(lián)合全身使用干擾素降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。一項85例病人的前瞻性隨機對照研究表明，術(shù)后肝動脈灌注吉西他濱、奧沙利鉑和氟尿嘧啶降低復(fù)發(fā)率（57.14%比 44.19%，P＜0.05），并延長生存率（66.67%比 46.51%，P＜0.05）。

HAIC存在的問題

一、HAIC的后續(xù)治療

反復(fù)多次HAIC后，隨著腫瘤縮小，腫瘤供血動脈會明顯變細、變窄，甚至完全阻斷，此時腫瘤出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致無法再治療。既往研究中，8.1%的病人出現(xiàn)上述的介入技術(shù)問題[3]。目前，口服索拉非尼或侖伐替尼等分子靶向藥物是常用的后續(xù)治療，但仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

二、HAIC的置管問題

一種置管方法類似于TACE，每次HAIC都是重新置管至合適位置，注完藥物后拔管[3,20]。另一種是栓塞胃十二指腸動脈、胃右動脈，再通過皮下植入輸液港，連接導(dǎo)管至肝內(nèi)動脈注入藥物[21]。第一種反復(fù)插管方法操作繁瑣、費用較高，但每次能調(diào)整導(dǎo)管位置達到最佳療效。此外，對于多條血供的腫瘤，反復(fù)插管可都顧及。既往研究發(fā)現(xiàn)脫管、堵管、腫瘤血管在治療后變異等情況，但未發(fā)生嚴重的導(dǎo)管相關(guān)不良反應(yīng)[3]。第二種皮下植入輸液港方法操作簡便，只需做一次介入操作，費用較低，但嚴重導(dǎo)管相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率達12%[21]。目前尚無研究比較其優(yōu)劣。

HAIC的不良反應(yīng)

骨髓抑制，以及惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)和肝功能改變?yōu)镠AIC常見不良反應(yīng)[5-6]。此外，感覺神經(jīng)病變常見于奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案，注射奧沙利鉑時也會出現(xiàn)血管痙攣導(dǎo)致的腹痛[3]。這些不良反應(yīng)多數(shù)是輕微的，對癥處理后很快好轉(zhuǎn)。此外，脫發(fā)等常見于全身化療的不良反應(yīng)在HAIC中不常見。

展 望

HAIC的用藥方案繁多，且國內(nèi)指南未推薦。目前，大樣本Ⅲ期研究僅證明FOLFOX方案是有效、安全的[3]。歐洲常全身使用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑，且肝腎毒性低，肝動脈灌注此方案也值得探討。此外，侖伐替尼展現(xiàn)出比索拉非尼更高的腫瘤反應(yīng)率[2]。侖伐替尼聯(lián)合HAIC是否優(yōu)于索拉非尼聯(lián)合HAIC，仍需進一步研究證實。免疫抑制治療已被NCCN指南推薦為晚期肝癌的二線治療，化療聯(lián)合免疫治療也表現(xiàn)出協(xié)同作用，因此HAIC聯(lián)合免疫治療值得進一步探討。

我國HAIC的應(yīng)用仍很局限，其推廣需國內(nèi)學(xué)者協(xié)同攻關(guān)，優(yōu)化HAIC方案，為肝癌病人帶來福音。