國明月， 唐 顥， 陳軒馥， 楊 紅

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的一種，近年來CD的患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，亞洲等地區(qū)升高尤為明顯[1]，我國CD患病率從1950-2002年的1.38/10萬人增長至2003-2007年的2.29萬/10萬人[2]。然而其診斷和鑒別診斷仍是難點，其中感染性腸炎常為誤診疾病之一，特別是由于我國病原體種類繁多，CD和一些表現(xiàn)出相似臨床特點的感染性腸炎之間鑒別診斷尤為困難。結核分支桿菌引起的腸結核最常誤診為CD，除腸結核外，其他少見可引起慢性腸道感染的病原體的臨床表現(xiàn)也可與CD相似，臨床工作中易忽視并難以鑒別。此外，腸道感染反復并繼發(fā)血管炎時，鑒別診斷難度增加。有研究[3]表明，反復腸道感染也可誘發(fā)IBD。因此早期識別感染性腸炎并予以恰當?shù)闹委煼浅Ｖ匾?。本文將幾種少見感染性腸炎與CD比較，旨在發(fā)現(xiàn)模擬CD的感染性腸炎與CD的異同之處，以期為臨床鑒別診斷提供思路，同時對感染繼發(fā)血管炎及感染性腸炎與IBD相互關系作簡要闡述。

1 感染性腸炎與CD異同點比較

CD可累及全消化道，以小腸及結腸受累為主，臨床表現(xiàn)以非特異性腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕多見，可伴有強直性脊柱炎、關節(jié)炎、結節(jié)性紅斑等腸外表現(xiàn)及肛瘺或肛周膿腫等肛周病變。典型的內(nèi)鏡表現(xiàn)多為節(jié)段性、非連續(xù)病變，可見縱行潰瘍、卵石征、腸腔狹窄等。典型的病理表現(xiàn)為透壁性炎、裂隙狀潰瘍、非干酪性肉芽腫等[4]。當病原體引起的感染性腸炎與CD有相似的表現(xiàn)時，難以鑒別診斷。易于引起感染性腸炎的病原體包括細菌、病毒、真菌、寄生蟲，其中以細菌及病毒感染最常見，真菌及寄生蟲感染少見，下文將對易于模擬CD的感染性腸炎作逐一分析和文獻復習。

1.1 細菌

1.1.1 彎曲桿菌：彎曲桿菌為革蘭氏陰性菌，其中空腸彎曲桿菌與結腸彎曲桿菌感染最為常見，約占99%，任何年齡均可感染，4歲以下及15～39歲人群易感染，其感染起病前常有不潔飲食史，感染后病程大多自限，少部分患者可出現(xiàn)復發(fā)及病情遷延。彎曲桿菌感染常見的臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛，腹瀉多呈水樣瀉，也可表現(xiàn)為血便，CD也可有類似表現(xiàn)。在腸外表現(xiàn)方面，彎曲桿菌產(chǎn)生的外毒素可激發(fā)宿主產(chǎn)生白介素-8(IL-8)等細胞因子，介導局部炎癥反應，該機制可能與反應性關節(jié)炎的發(fā)生相關。此外，彎曲桿菌的脂多糖或脂寡糖的核心寡糖外核末端區(qū)域與人神經(jīng)節(jié)苷脂GM1結構相同，因此可通過分子模擬機制導致吉蘭-巴雷綜合征[5]。CD患者可有關節(jié)炎表現(xiàn)，但尚無吉蘭-巴雷綜合征報道。彎曲桿菌感染與CD均可累及小腸及結腸，且內(nèi)鏡下可有節(jié)段性黏膜質(zhì)脆、水腫、出血等非特異性炎癥表現(xiàn)，僅從內(nèi)鏡表現(xiàn)較難區(qū)分。彎曲桿菌感染病理多表現(xiàn)為急性自限性腸炎，如固有層中性粒細胞浸潤、隱窩炎及隱窩膿腫，隱窩結構常完好，較少出現(xiàn)肉芽腫。但當病情遷延時，鏡下可有散在隱窩結構破壞及肉芽腫等表現(xiàn)，較難與CD鑒別，但典型CD肉芽腫直徑小，通常為上皮樣細胞密集排列，境界清楚，無相互融合[6]。彎曲桿菌的診斷有賴于糞便、腸黏膜組織等培養(yǎng)陽性。

1.1.2 耶爾森菌：耶爾森菌為革蘭氏陰性桿菌，主要為食源性傳播，其中小腸結腸炎耶爾森菌與假結核耶爾森菌常引起消化道癥狀。潛伏期通常為4～6 d，病程多為12～22 d，病程多呈自限性，也可進展為慢性感染[7]。感染的機制為黏附于腸上皮細胞，侵入腸壁，定植于腸壁或腸系膜淋巴結內(nèi)的淋巴組織，逃避宿主細胞介導的免疫反應。耶爾森菌感染除可引起腹痛、腹瀉等表現(xiàn)外，可伴有反應性關節(jié)炎及結節(jié)性紅斑，目前認為可能與耶爾森菌抗原與宿主抗原發(fā)生交叉免疫反應相關，但尚未明確何種抗原[8]。由于該病與CD的腸外表現(xiàn)類似，因此不易與CD鑒別。但耶爾森菌感染的患者病程中常伴有發(fā)熱，而CD患者少見，此外耶爾森菌感染也可引起少見如心肌炎、腦膜炎等臨床表現(xiàn)。感染部位方面，耶爾森菌感染可累及小腸和結腸，其中以末端回腸及升結腸多見，這一點與CD類似。內(nèi)鏡表現(xiàn)方面，耶爾森菌感染性腸炎患者可有與CD類似的腸黏膜充血、水腫及阿弗他潰瘍，組織病理也可見隱窩炎、透壁性炎及肉芽腫形成[9]。與CD不同的是耶爾森菌感染形成的肉芽腫多為壞死性肉芽腫[6]，且缺乏隱窩結構紊亂、黏膜肌層增厚等病理表現(xiàn)。耶爾森菌感染診斷金標準為糞便、腸系膜淋巴結、血液等培養(yǎng)陽性[7]。

1.2 病毒

1.2.1 巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)：CMV為DNA病毒，在人群中普遍易感，感染率與年齡呈正比，與地理、種族及經(jīng)濟狀況相關，我國感染率為80%～100%。雖然感染率較高，但絕大多數(shù)初次感染后病毒處于潛伏狀態(tài)，患者無明顯臨床表現(xiàn)。當患者的免疫系統(tǒng)紊亂時，病毒再次激活并引起相應臨床表現(xiàn)。CMV感染性腸炎可表現(xiàn)為與CD類似的腹痛、腹瀉、便血、體質(zhì)量減輕等，嚴重者也可出現(xiàn)腸壁壞死及腸道穿孔。與CD不同的是，CMV感染可出現(xiàn)少見如腦膜炎、溶血性貧血等臨床表現(xiàn)。CMV感染影像學可表現(xiàn)為“靶征”或“雙暈征”等，內(nèi)鏡下可見糜爛、水腫、潰瘍等，與CD較難鑒別[10]。CMV的組織病理也可有隱窩炎、隱窩膿腫及基底淋巴漿細胞浸潤，但與CD不同的是，其病理表現(xiàn)可見內(nèi)皮細胞、間質(zhì)細胞及巨噬細胞內(nèi)的病毒包涵體。有文獻報道CMV感染免疫組化的敏感性為95.7%，因此CMV腸道組織免疫組化染色也有助于二者鑒別[11]。

1.2.2 EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)：EBV為皰疹病毒，全球有超過95%的人曾感染EBV。EBV感染機體后可有較長潛伏期，免疫功能正常的人群通常無明顯的臨床表現(xiàn)，而慢性活動性EBV感染累及消化道更為少見，因此易被忽視。腸道EBV感染的患者可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、食欲減退等非特異性表現(xiàn)；病變部位以小腸及結腸同時受累多見，少數(shù)患者僅累及小腸或僅累及結腸；內(nèi)鏡表現(xiàn)可有黏膜水腫、出血、潰瘍等，組織病理可呈現(xiàn)透壁炎癥伴淋巴細胞浸潤、裂隙樣潰瘍[12]，與CD類似。與CD不同的是，EBV感染出現(xiàn)高熱(39 ℃以上)、肝脾腫大及淋巴結腫大等比例較多。EBV感染所致的潰瘍多為淺、小且不規(guī)則潰瘍，少見縱行及“鋪路石樣”潰瘍。病理表現(xiàn)方面少見肉芽腫及黏膜肌層增厚等。EBV腸道免疫組化陽性支持EBV感染，血清EBV-DNA檢測也有助于兩者甄別[13]。

1.3 真菌

1.3.1 組織胞漿菌：組織胞漿菌感染主要流行于美洲大陸、東南亞、非洲等，中國南方地區(qū)較北方地區(qū)多見。急性組織胞漿菌感染常表現(xiàn)為無癥狀、自限性的急性肺部感染，在免疫功能低下的患者中可表現(xiàn)為全身播散性感染。組織胞漿菌通過淋巴和血液途徑進入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，可累及肝臟、脾臟、腸道、淋巴結等組織器官。腸道受累時病變部位多為回腸和結腸，除可出現(xiàn)與CD類似的腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕等臨床表現(xiàn)外，也可出現(xiàn)全血細胞減少、肝脾腫大、呼吸系統(tǒng)癥狀等表現(xiàn)。內(nèi)鏡下可見多發(fā)潰瘍、腸道狹窄、腸壁增厚等與CD類似表現(xiàn)。組織病理可見黏膜及黏膜下淋巴細胞浸潤，少數(shù)可見肉芽腫，但多為壞死性肉芽腫，而CD中肉芽腫常表現(xiàn)為上皮樣肉芽腫伴急慢性炎癥反應。此病原體感染的診斷有賴于糞便培養(yǎng)或組織活檢等分離培養(yǎng)出組織胞漿菌[14]。

1.3.2 隱球菌：隱球菌為條件致病菌，單獨累及胃腸道少見，感染者常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)感染表現(xiàn)。隱球菌感染累及消化系統(tǒng)時可有腹痛、腹瀉、便血、黑便等表現(xiàn)，嚴重時可有腸穿孔。內(nèi)鏡下可有腸壁水腫、增厚等非特異性表現(xiàn)。組織病理可見急慢性炎癥反應、裂隙樣潰瘍、上皮樣肉芽腫等特征，以上特點均不易與CD鑒別。而組織病理活檢見肉芽腫內(nèi)及附近隱球菌可作為與CD鑒別的依據(jù)[15]。

1.4 寄生蟲阿米巴病是由溶組織內(nèi)阿米巴感染導致的疾病，以阿米巴腸病及阿米巴肝膿腫最常見。全球范圍均可發(fā)病，多見于發(fā)展中國家，其中以熱帶、亞熱帶地區(qū)為高發(fā)區(qū)。溶組織內(nèi)阿米巴可分包囊和滋養(yǎng)體兩個不同時期，包囊期具有感染性，滋養(yǎng)體期具有侵襲性，幾乎可破壞人體所有組織。其感染腸道的機制為，阿米巴滋養(yǎng)體通過半乳糖和N-乙酰-D半乳糖胺(Gal/GalNAc)特異性凝集素黏附于腸道上皮，啟動宿主細胞凋亡并被吞噬，從而使組織溶解壞死[16]。阿米巴腸病好發(fā)部位以盲腸、結腸為主，臨床表現(xiàn)輕重懸殊，潛伏期長短不一，可為數(shù)日至數(shù)周，大多持續(xù)3周以上。80%以上的阿米巴腸病患者為無癥狀攜帶者，典型阿米巴腸病表現(xiàn)為阿米巴痢疾或結腸炎，可有腹痛、腹瀉等非特異表現(xiàn)。病變較深累及血管時可出現(xiàn)出血，若病變穿透漿膜層時可出現(xiàn)腸穿孔。此外還可有少見如肛周皮膚阿米巴病及直腸陰道瘺等并發(fā)癥[17]。內(nèi)鏡下可見水腫、糜爛、點狀潰瘍等，潰瘍表現(xiàn)可呈“跳躍性”，易與CD混淆。阿米巴腸病的組織病理在急性期和慢性期的主要特征不同：急性期典型潰瘍表現(xiàn)為口小底大的“燒瓶樣”潰瘍，潰瘍常延伸至黏膜下層，伴溶解的細胞碎片、黏液及滋養(yǎng)體等壞死性滲出物；慢性期表現(xiàn)為腸黏膜上皮增生、腸壁纖維化、隱窩結構紊亂表現(xiàn)，難與CD鑒別[16]。確診阿米巴感染有賴于糞便培養(yǎng)或組織病理找到阿米巴滋養(yǎng)體。

2 感染繼發(fā)血管炎發(fā)生機制及與CD異同點比較

除了一些少見的感染性腸炎自身的表現(xiàn)可模擬CD外，感染所繼發(fā)的血管炎更增加鑒別診斷難度。因此，對于考慮感染性腸炎的患者常規(guī)抗感染治療效果不佳時，除明確是否存在誤診外，還需警惕少見感染繼發(fā)血管炎的可能。據(jù)文獻[18]報道，較易引起血管炎的病原體包括CMV、細小病毒B19、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、結核分支桿菌、金黃色葡萄球菌、帶狀皰疹病毒、梅毒螺旋體、立克次體等，其中以CMV感染繼發(fā)血管炎最常累及消化道。

2.1 感染繼發(fā)血管炎可能的機制目前認為感染繼發(fā)血管炎可能的機制包括：(1)病原菌直接侵襲血管內(nèi)皮細胞。典型的例子如立克次體等，病原菌通過感染小動脈或靜脈內(nèi)皮細胞，使外周血單核細胞跨內(nèi)皮遷移增多，內(nèi)皮細胞分泌的炎癥細胞因子及趨化因子增多，進一步引起免疫反應。(2)針對微生物抗原的免疫復合物在血管內(nèi)沉積導致血管損傷，如HCV感染。(3)抗原暴露導致超敏反應。淋巴細胞釋放細胞因子造成組織損傷進一步激活巨噬細胞及淋巴細胞，從而致血管壁增厚和管腔堵塞。(4)免疫調(diào)節(jié)異常。病原體某些抗原表位與宿主蛋白結構相近或相同，導致病原體刺激機體產(chǎn)生免疫應答，直接作用于結構相似的自身組分，從而導致免疫調(diào)節(jié)異常[18]。

2.2 感染繼發(fā)血管炎與CD的異同感染繼發(fā)血管炎可有腹痛、腹瀉、便血等臨床表現(xiàn)，全消化道均可受累。除消化道表現(xiàn)外，亦可有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如肺部受累可有呼吸困難、咯血、咳嗽等，腎臟受累可有鏡下血尿、蛋白尿、水腫等。大多數(shù)血管炎無特異性實驗室檢查，當感染繼發(fā)抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關血管炎時，實驗室檢查多提示ANCA陽性。感染繼發(fā)血管炎累及腸道時，影像學表現(xiàn)可有腸系膜血管強化，腸壁增厚、水腫，而CD的影學表現(xiàn)以“靶征”、“雙暈征”更多見，且腸壁增厚更明顯。腸道感染繼發(fā)血管炎的內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為糜爛、出血、淺潰瘍，有時可有深鑿樣、跳躍性潰瘍。典型病理可見血管炎，但由于內(nèi)鏡下活檢深度有限，內(nèi)鏡下病理活檢血管炎陽性率較低[19]。感染繼發(fā)血管炎的病理表現(xiàn)除血管炎表現(xiàn)外，還可存在急慢性炎及相應病原學陽性等。

3 感染性腸炎與IBD

反復腸道感染可能誘發(fā)IBD，增加IBD的發(fā)病率[3]。因此當感染性腸炎患者臨床癥狀反復、多次抗感染治療效果不佳時，除考慮感染繼發(fā)血管炎外，還需考慮是否存在感染誘發(fā)IBD的可能。目前研究表明，彎曲桿菌、沙門菌、黏附性大腸桿菌等感染與IBD發(fā)病率相關[20]。一項回顧性研究[3]顯示，感染性腸炎在任何年齡、季節(jié)均對IBD的發(fā)生有預測價值，即使在感染性腸炎發(fā)生后10年，預測價值仍然存在。其可能的機制包括：(1)反復腸道感染破壞腸道菌群的保護作用。以沙門菌感染為例：沙門菌感染激活TLR4通路，引起腸道堿性磷酸酶(IAP)釋放減少，從而減少內(nèi)毒素(LPS)降解，進而引起腸道慢性炎癥反應。(2)腸道感染直接破壞腸道黏膜完整性。以黏附性大腸桿菌感染(AIEC)為例：AIEC菌株可在腸黏膜表面形成生物膜，細菌黏附于上皮細胞表面特殊受體，進一步侵入上皮細胞，進而細菌于細胞內(nèi)復制，改變細胞間連接并增加上皮對大分子的通透性，細菌移位使微生物與黏膜下免疫細胞接觸，誘導IBD中常見促炎因子及細胞因子釋放[21]。

4 討論

由于感染性腸炎與CD可能在臨床表現(xiàn)、影像學、內(nèi)鏡及病理中的某一方面或多個方面存在相似特征，因此二者往往較難鑒別，尤其當急性感染反復發(fā)作并發(fā)展為慢性感染時，鑒別診斷難度更大。由于CD尚缺乏診斷金標準，所以當患者出現(xiàn)類似CD表現(xiàn)時，首先應積極明確是否存在感染，除常見病原菌引起的感染性腸炎外，還應警惕是否存在可能引起類似CD表現(xiàn)的少見病原菌感染引起的感染性腸炎。因此，臨床工作中應注意仔細詢問病史，包括飲食、疫區(qū)接觸史、基礎疾病等，關注患者的病程，重視病原學檢查，增加病原學檢查次數(shù)，以提高感染的檢出率。內(nèi)鏡下盡可能多部位活檢，關注組織病理的異同，提高診斷的準確率。當患者腸道感染明確，積極抗感染治療效果不佳，同時合并有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)的患者，還需警惕是否合并有感染繼發(fā)血管炎的可能。此外，反復腸道感染也可能繼發(fā)IBD等慢性腸道疾病，因此當反復腸道感染治療效果不佳時，還應考慮是否繼發(fā)IBD等慢性腸道疾病。有研究[22]提示，某些感染引起的基因突變可能增加CD的易感性，這對未來IBD發(fā)病機制的研究提供了新思路，也提示臨床醫(yī)師早期診斷感染并予以恰當治療的重要性。