海 靜， 羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

Cronkhite-Canada綜合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS)是一種以胃腸道息肉病和外胚層變化為特征的綜合征。該疾病較罕見，進(jìn)展緩慢，預(yù)后較差，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于該病較為罕見，多數(shù)臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不足，容易導(dǎo)致誤診或診斷延遲。本文通過對既往文獻(xiàn)報道的回顧，總結(jié)其臨床特征、診斷及治療方面的內(nèi)容以期對臨床診斷治療提供一定的幫助。

1 CCS概述

CCS是一種病因不明的罕見非遺傳性疾病，也稱為息肉色素沉著-脫發(fā)-指甲營養(yǎng)不良綜合征，是一種以胃腸道息肉病和外胚層變化為特征的綜合征[1]，于1955年由Wolsey Cronkhite Jr和Wilma Jeanne Canada首次報道[2]。目前，全球已報道超過500例CCS病例[3]，發(fā)病率為百萬分之一，其可以在所有種族中發(fā)展，但受影響最嚴(yán)重的人群是歐洲和亞洲人群[4]。在報道的CCS病例中，有75%來自日本[5]，因此種族背景因素似乎影響這種疾病的發(fā)作。男女發(fā)病率之比為3∶2，平均發(fā)病年齡為50～60歲[6]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

CCS病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但涉及遺傳異常、腸上皮細(xì)胞異常增殖分化、免疫相關(guān)異常及應(yīng)激[7]。Goto[4]研究報道，過度的體力消耗、精神緊張和壓力過大可能會觸發(fā)該病，且CCS患者并發(fā)精神疾病的概率為3%。有研究認(rèn)為，精神壓力可能導(dǎo)致胃腸道黏膜局部發(fā)炎[8]，這可能是精神因素引發(fā)此疾病的潛在機(jī)制之一。某些研究中，根除幽門螺桿菌感染可以改善CCS，故而幽門螺桿菌感染也似乎與CCS之間存在關(guān)聯(lián)[9]。此外，近期一項研究結(jié)果提示，IgG4陽性漿細(xì)胞可能參與了結(jié)腸黏膜病變的演變過程，但I(xiàn)gG4陽性漿細(xì)胞浸潤是CCS病變的繼發(fā)改變還是誘發(fā)CCS病變的致病因素，則有待進(jìn)一步深入探討[10]。與此同時，文獻(xiàn)報道了伴有白癜風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、甲狀腺功能減退和膜性腎小球腎炎的CCS患者[11]，并且已觀察到CCS與抗核抗體相關(guān)，這在某種程度上支持CCS是一種自身免疫介導(dǎo)疾病[8]。CCS息肉中自身免疫相關(guān)IgG4抗體增加的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)以及對免疫抑制劑的治療反應(yīng)也與CCS自身免疫機(jī)制一致[12]。此外，有關(guān)伴有多發(fā)性單發(fā)性神經(jīng)炎的CCS病例報道中其電生理結(jié)果和類固醇反應(yīng)均指向自身潛在的免疫機(jī)制[13]。Ward等[14]在對腸道活檢組織病理學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞，且H2受體拮抗劑，克羅莫林鈉和氯雷他定的聯(lián)合療法治療對其有效，這表明肥大細(xì)胞功能障礙在CCS發(fā)病機(jī)理中有一定的作用。有趣的是，對既往的文獻(xiàn)回顧表明，PRKDC功能障礙可能是CCS的某些表現(xiàn)形式。PRKDC編碼一個催化亞基(DNA-PKcs)，參與發(fā)育中的T細(xì)胞和B細(xì)胞的雙鏈DNA斷裂修復(fù)和V(D)J重組，已發(fā)現(xiàn)PRKDC-/-個體具有胃腸道異常，包括明顯減少的小腸Peyer斑，以及與炎性息肉、結(jié)腸黏膜改變一致的致癌作用相關(guān)的一系列病變[15]。因此，PRKDC可能值得進(jìn)一步研究，包括檢查其他患有CCS的個體是否具有PRKDC變異。此外，Gys等[16]首次報道了RYGB術(shù)后發(fā)生CCS的病例。

3 臨床表現(xiàn)

CCS通常表現(xiàn)為外胚層病變、胃腸道息肉和消化道癥狀[17]，少數(shù)患者可伴有其他自身免疫性疾病，如膜性腎病、自身免疫性胰腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、甲狀腺功能低下和成人Still病[10，18]。外胚層病變也可稱為皮膚病三聯(lián)征，其一：發(fā)生在頭皮、眉毛、睫毛、腋窩和四肢等部位的脫發(fā)/脫毛，其二：指甲營養(yǎng)不良，具體可表現(xiàn)為萎縮、脫落、畸形，其三：色素過度沉著，表現(xiàn)為分布在手掌和腳掌、上肢、面部和胸部扁豆?fàn)钣蓽\至深褐色的斑。CCS的特征是存在彌漫性胃腸道息肉，且消化道多發(fā)性彌漫性息肉常累及食管外的整個胃腸道[19]，胃和結(jié)直腸是最常見的受累部位，也可累及十二指腸，小腸息肉病相對少見，在一半以上的病例中可見到某種形式的小腸病變[20]。但值得注意的是，有研究報道了26例累及食管的CCS。與胃和結(jié)腸相比，空腸和回腸的受累程度較輕，多數(shù)為稀疏分布的較小息肉，胃息肉和結(jié)腸息肉多數(shù)為無柄、黏膜充血、罕見點狀出血。胃息肉比結(jié)腸息肉更小，更融合[21]。有別于幼年息肉的特點是息肉之間出現(xiàn)異常的水腫和帶紅色的黏膜[14，22]。胃息肉和結(jié)腸息肉常并存。息肉通常呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則形狀，大小不同且分布廣泛。CCS無一種典型的病理類型，在CCS患者中發(fā)現(xiàn)了4種組織學(xué)類型的息肉：增生性、腺瘤性、青少年和炎性[23]。據(jù)報道，約12.5%的息肉經(jīng)歷了惡性轉(zhuǎn)化，強(qiáng)調(diào)需要密切監(jiān)測這些患者[24]。常見的消化道癥狀包括慢性腹瀉、早期飽腹感、慢性胃灼熱、非特異性腹痛、蛋白丟失性腸病、神經(jīng)性厭食、吸收不良和出血。腹瀉在80.0%的病例中代表主要癥狀，在35.0%的病例中是初始癥狀[25]。Goto[4]對110例CCS患者進(jìn)行了研究，根據(jù)主要癥狀將其分為五個類別：(1)腹瀉；(2)消化不良；(3)口腔和口渴感覺異常；(4)腹瀉以外的其他腹部癥狀；(5)脫發(fā)。并將胃腸道息肉病和色素沉著描述為兩個核心癥狀。

4 診斷及鑒別診斷

CCS的診斷基于病史、體格檢查、胃腸息肉的內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果和組織病理學(xué)[11]。CCS的早期癥狀是非特異性的，因此CCS的診斷通常會延遲3個月～1年以上[4]。CCS的鑒別診斷必須考慮Ménétrier病和其他息肉綜合征，如常見的腺瘤性息肉病、Gardner綜合征、青少年息肉病、Cowden綜合征、Peutz-Jeghers綜合征和Turcot綜合征[25]。此外，必須排除諸如慢性炎癥性腸病、Whipple病或腸淋巴瘤等腸道疾病[26]。由于CCS息肉和其他息肉病綜合征內(nèi)鏡和組織學(xué)特征之間存在相當(dāng)大的重疊，因此CCS診斷基于臨床病理學(xué)證據(jù)，而不僅僅是組織學(xué)證據(jù)[20]。主要診斷難點在于CCS息肉和青少年息肉綜合征的鑒別，與青少年息肉綜合征相比，CCS息肉蒂少，固有層中炎性細(xì)胞浸潤并伴有水腫，且息肉顯示黏膜異常[19]。幼年息肉綜合征是錯構(gòu)瘤的另一種情況，它與BMPR1A或SMAD4基因的突變相關(guān)，這些基因突變之一的存在有助于將其與CCS區(qū)別開來。另外，少年息肉綜合征不具有表皮特征也是一個鑒別要點[27]。盡管CCS與胃腸道和結(jié)直腸癌的重合率很高，但尚不清楚CCS是否為癌前病或是否與常規(guī)腺瘤-癌序列進(jìn)展有關(guān)[18]。

5 輔助檢查

血液學(xué)檢查無特異性，最常見的變化為低白蛋白血癥及輕度貧血，部分病例腹部計算機(jī)斷層掃描顯示廣泛的胃和十二指腸黏膜折疊增厚。胃腸造影可顯示胃腸多發(fā)性充盈缺損可能。

Murata等[7]總結(jié)了CCS的典型內(nèi)鏡特征：(1)黏膜水腫和絨毛增大；(2)黏膜發(fā)紅；(3)白色絨毛或散布的白色斑點；(4)扁平隆起或小息肉(空腸出現(xiàn)皰疹樣病變、回腸出現(xiàn)草莓樣病變)；(5)絨毛拉長；(6)萎縮的絨毛。在他們報道的案例中首次使用放大的SBE(SIF Y-0007，Olympus)原型觀察了包括完整小腸在內(nèi)的整個腸道，而在此之前無使用放大的腸鏡在CCS中發(fā)現(xiàn)小腸病變的報道。此報道中觀察得到的新發(fā)現(xiàn)包括：(1)絨毛結(jié)構(gòu)不規(guī)則；(2)絨毛尖端內(nèi)散布著白色斑點；(3)絨毛尖端的小顆粒結(jié)構(gòu)；(4)不規(guī)則口徑的環(huán)狀毛細(xì)血管；(5)絨毛內(nèi)發(fā)紅。

CCS息肉的組織學(xué)表現(xiàn)為良性幼年或錯構(gòu)瘤性息肉的典型特征，即腺體顯著增生、迂曲，部分呈囊性擴(kuò)張，腔內(nèi)可見黏液或炎性滲出物；固有膜水腫明顯，輕-中度炎性細(xì)胞浸潤，以慢性炎性病變?yōu)橹?，?？梢娛人嵝粤＜?xì)胞浸潤，病變可累及息肉間黏膜，且所有病例均有彌漫或局灶的慢性炎性細(xì)胞浸潤[10]，亦有IgG4漿細(xì)胞浸潤的報道[12]。大多數(shù)息肉是錯構(gòu)瘤[12]，但也可能存在炎性、腺瘤和增生性息肉[28]。組織學(xué)上，單獨的CCS息肉活檢與幼年性息肉、增生性息肉或Ménétrier病無法區(qū)分，但對于其他臨床特征的了解有助于明確診斷。

6 治療

由于CCS的稀有性，目前尚未開發(fā)出循證療法。CSS的治療和策略目前包括皮質(zhì)類固醇、合成代謝類固醇、PPI、H2受體拮抗劑、營養(yǎng)支持、色甘酸鈉、免疫抑制劑、抗生素、手術(shù)、5-氨基水楊酸、利妥昔單抗、根除幽門螺桿菌及這些療法的組合[21]。類固醇被認(rèn)為是藥物治療的主要手段，大量研究報道指出，及時應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療可促進(jìn)內(nèi)窺鏡下息肉綜合征的消退，但尚不清楚這種轉(zhuǎn)變是否會改變疾病的自然史[18]。到目前為止，暫無關(guān)于推薦劑量和使用時間的指南[21]，預(yù)后尚不清楚[29]，總治療期也未知，建議的療程為6～12個月[12]。PPI和色甘酸鈉已被使用，特別是在活檢表明嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者中[30]。積極的營養(yǎng)支持，例如高蛋白飲食、補(bǔ)充液體和電解質(zhì)也是CCS治療的重要支柱[18]。此外，包括硫唑嘌呤、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和環(huán)孢菌素在內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)劑已被嘗試成功[12,29-30]。硫唑嘌呤已顯示可維持5例患者的疾病緩解，中位緩解期為4.5年[12]。最近，已有文獻(xiàn)描述了英夫利昔單抗治療使類固醇難治性CCS的患者在臨床和內(nèi)窺鏡檢查方面均發(fā)生了顯著改善。利妥昔單抗還誘導(dǎo)了患者相關(guān)膜性腎病的完全和持續(xù)緩解[30]。手術(shù)僅用于治療并發(fā)癥，如嚴(yán)重的蛋白質(zhì)丟失性腸病、阻塞、脫垂持續(xù)性便血或嘔血和惡性轉(zhuǎn)化[11]，而很少用于消除息肉負(fù)擔(dān)。除此之外，有文獻(xiàn)首次報道了rTM治療改善了膿毒癥誘發(fā)的與CCS相關(guān)的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的病例，且顯示了其在胃腸道息肉病中的安全性，這是在患有CCS的DIC患者中成功使用rTM治療的第一份報道，表明對于患有嚴(yán)重敗血癥和DIC的CCS，rTM是一種有效的治療選擇，可以改善CCS的預(yù)后[24]。皮質(zhì)類固醇和免疫調(diào)節(jié)劑對于改善CCS的癥狀和長期預(yù)后非常有用，但應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測CSS患者的嚴(yán)重感染情況，尤其是那些接受免疫抑制治療的患者。

7 并發(fā)癥及預(yù)后

CCS的預(yù)后通常不佳，其臨床病程以疾病進(jìn)展為特征，偶爾自然緩解，頻繁復(fù)發(fā)，罕見進(jìn)展為惡性腫瘤[21]。由于并發(fā)癥和缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法[31]，5年死亡率為55.0%[26]。除了吸收不良、胃腸道出血、感染、敗血癥、低白蛋白血癥、嚴(yán)重電解質(zhì)失衡、腸套疊、脫垂、骨質(zhì)疏松性骨折、術(shù)后并發(fā)癥等常見并發(fā)癥外[20]，CSS還與各種罕見并發(fā)癥有關(guān)，包括復(fù)發(fā)性嚴(yán)重急性胰腺炎、胃腸道癌、門靜脈血栓形成、骨髓增生異常綜合征、高滴度的抗核抗體和膜性腎小球腎炎[32]。與CCS主要相關(guān)的問題是息肉的惡性轉(zhuǎn)化，其發(fā)生的比率為5%～25%[23]。CCS引起的胃腸道息肉病本質(zhì)上是非腫瘤性的，通常被歸類為青少年型息肉，這些息肉很少癌變，但已有文獻(xiàn)描述了典型腺瘤-癌序列之后的惡性息肉病例[33]。目前已有78例與結(jié)直腸癌有關(guān)的CCS病例報道，關(guān)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報道在CCS中很少[23]。CCS錯構(gòu)瘤性息肉的惡變風(fēng)險增加，有多篇報道CCS患者典型腺瘤和鋸齒狀腺瘤/息肉均可發(fā)生癌變，結(jié)直腸癌總的發(fā)病風(fēng)險為20%～25%[10]。這些患者似乎有胃腸道惡性腫瘤的趨勢，而且部分CCS病例涉及多個不同器官的惡性腫瘤[34-35]。沃德和沃爾夫森建議系統(tǒng)切除所有>1.0 cm的息肉，以防止結(jié)直腸癌的發(fā)生[25]。目前迫切需要用早期檢測惡性轉(zhuǎn)化的分子標(biāo)志物，以便對結(jié)腸癌進(jìn)行侵入性較小且更具成本效益的檢測。

目前，特別是皮質(zhì)類固醇似乎提供改善CCS預(yù)后的最佳機(jī)會，因此，盡管嚴(yán)重感染的風(fēng)險增加，皮質(zhì)類固醇仍應(yīng)被視為治療CCS的關(guān)鍵藥物[24]?？傊べ|(zhì)類固醇療法的應(yīng)用、及時的內(nèi)窺鏡評估及醫(yī)療管理的進(jìn)展似乎改善了CCS的自然病程，但診斷延誤很常見，主要是由于醫(yī)師對這種罕見的實體不熟悉，導(dǎo)致不良結(jié)果[36]。因此，為了避免將來無典型特征的CCS誤診，建議醫(yī)師分析息肉的組織病理學(xué)并尋找特征性皮膚病學(xué)變化。