鐘良權(quán)，李海英，黃才斌

（1.贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州）

0 引言

肝硬化是一種慢性消化系統(tǒng)疾病，其數(shù)量在全球范圍內(nèi)逐漸上升，到2015為止，在全球致命性疾病中位列第11[1]。食管靜脈曲張(Esophageal varices,EV)是肝硬化中較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，占代償期肝硬化患者的30%-40%，然而在失代償期肝硬化患者中85%左右的患者合并有EV[2]。肝硬化失代償期患者可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血（Esophageal and gastric varices bleeding,EGVB）、肝性腦病等并發(fā)癥，EV年破裂出血率為12%～15%[3]，出血致死率可高達(dá)20%[4]，其致死率通常由靜脈曲張的大小或肝功能決定[5]，由此可見(jiàn)，肝硬化患者中最具毀滅性和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是EGVB。目前EGVB的治療措施有很多，其中內(nèi)鏡下治療在治療EGVB中扮演了重要的角色。常用的內(nèi)鏡下治療手段主要有食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（Endoscopic variceal ligation，EVL）、食管靜脈曲張硬化術(shù)（Endoscopic injection sclerotherapy,EIS）及胃底靜脈曲張組織膠注射等，其中EVL是通過(guò)機(jī)械途徑根除曲張靜脈，被推薦為預(yù)防和治療食管靜脈曲張破裂出血（Esophageal variceal bleeding，EVB）的一線治療方案[6-7]。

1 食管靜脈曲張的介紹

EV是門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)之一，當(dāng)門(mén)靜脈壓力逐漸升高，會(huì)致靜脈曲張破裂出血，最多見(jiàn)的是EVB，是上消化道出血的常見(jiàn)原因（30%）[8]。EV患病率隨著肝臟疾病的嚴(yán)重程度而增加（child-pugh A級(jí)43%，child-pugh B級(jí) 71%，child-pugh C級(jí) 76%）[9]，小食管靜脈曲張每年發(fā)展為大食管靜脈曲張的速度是10%，小靜脈曲張每年出血的風(fēng)險(xiǎn)為5%，大靜脈曲張每年的出血風(fēng)險(xiǎn)為15%，每年5%-15%肝硬化合并胃食管靜脈曲張患者首次出血[10]，很大一部分病人在內(nèi)鏡下治療后1-2年內(nèi)發(fā)生再次出血，未積極預(yù)防死亡率高達(dá)33%[11]。多項(xiàng)研究顯示，消化道出血史、凝血酶原活動(dòng)度降低、曲張靜脈的直徑、有紅色體征（Red color,RC）的靜脈曲張、失代償期肝臟疾病是EVB的高危因素[12-15]。EV發(fā)病率較高，再出血率較高，生存率較低，因此對(duì)EVB的預(yù)防和治療的管理至關(guān)重要。

2 內(nèi)鏡下套扎術(shù)

1986年美國(guó)學(xué)者首次提出EVL可以用來(lái)預(yù)防及治療曲張靜脈出血，EVL通過(guò)機(jī)械途徑阻斷曲張靜脈的血流，使其缺血缺氧形成血栓及組織壞死，靜脈壁因缺血壞死形成炎癥，炎癥再次升級(jí)變成潰瘍，潰瘍修復(fù)后最終變成瘢痕或纖維化，從而達(dá)到預(yù)防和止血的目的[16]。EVL應(yīng)每2-3周重復(fù)一次，直至靜脈曲張消失，EVL術(shù)后的患者病死率明顯降低，再出血風(fēng)險(xiǎn)降低，不良反應(yīng)較少，具有較高的可行性及安全性，因此深受臨床工作者的喜愛(ài)，被推選為內(nèi)鏡下預(yù)防及治療EVB的一線治療方案[6-7]。疼痛、發(fā)熱、吞咽困難、術(shù)中出血、術(shù)后潰瘍是EVL治療后的主要并發(fā)癥，Saraswathi Arasu等人研究報(bào)道稱約30%EVL治療后的食管靜脈曲張患者出現(xiàn)慢性吞咽困難，但發(fā)生吞咽困難的原因不能明確，因?yàn)樾g(shù)后出現(xiàn)食管狹窄的患者非常罕見(jiàn)[17]，EVL不良事件的發(fā)生率較低，但是EVL發(fā)生不良事件的嚴(yán)重程度較高。由于EVL的效應(yīng)主要是局限于粘膜和粘膜下，導(dǎo)致食管旁靜脈及粘膜下靜脈之間的穿透靜脈得以保留，所以EVL根除術(shù)后靜脈曲張復(fù)發(fā)率較高，因此，建議定期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)以發(fā)現(xiàn)高危的食管靜脈曲張復(fù)發(fā)[11]。Masalaite等人提出，嚴(yán)重的食管周圍側(cè)支靜脈是套扎術(shù)后靜脈曲張復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，但也有研究指出，直徑較大的食管旁靜脈是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]，因此需要更多的研究來(lái)支持。具體EVL的操作方法有很多，比如反轉(zhuǎn)套扎術(shù)，單發(fā)套扎術(shù)等，有研究報(bào)道稱年齡、靜脈曲張的嚴(yán)重程度、高水平的肝靜脈壓力梯度是EVL術(shù)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

目前食管靜脈曲張應(yīng)用較多內(nèi)鏡治療是EVL及EIS，Dai C等人薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比于EIS治療，EVL治療后再出血率、并發(fā)癥發(fā)生率及靜脈曲張的根除率明顯優(yōu)于EIS，且EVL治療達(dá)到曲張靜脈閉塞的治療療程較少，明顯降低患者的病死率，然而EIS治療發(fā)生食管狹窄、食管潰瘍、穿孔、腎功能不全等并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)40%[21]。因此，相對(duì)于EIS治療，EVL具有更高的療效性及安全性，已逐漸取代EIS治療食管靜脈曲張破裂出血。不過(guò)相比于EIS，EVL也有不足之處，EVL治療后的復(fù)發(fā)率較高[22]，主要是因?yàn)镋VL作用于粘膜和粘膜下，穿孔靜脈和食管旁側(cè)支的持續(xù)存在，使得曲張靜脈易復(fù)發(fā)；然而EIS治療能夠延伸到更深層次的靜脈。

3 EVL在食管靜脈曲張中的一級(jí)預(yù)防的應(yīng)用

食管靜脈曲張一旦破裂出血后往往預(yù)后不良，再次出血及死亡的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)明顯增加，已有研究證實(shí)有效的一級(jí)預(yù)防可以明顯的提高患者的生存率[23-24]，因此有效的對(duì)高危出血的患者進(jìn)行一級(jí)預(yù)防是必要的，目前非選擇性β阻滯劑藥物（(non-selective beta blockers,NSBB）或者EVL治療均可以預(yù)防食管靜脈曲張首次破裂出血[25]，Mayank S等人薈萃分析表明，在預(yù)防EV出血方面，與NSBB藥物相比，單獨(dú)使用EVL的治療效果更好[26]。有研究認(rèn)為在一級(jí)預(yù)防中無(wú)論是單獨(dú)EVL治療或NSBB藥物病死率都無(wú)明顯差異[27]，Imperiale TF等人薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與NSBB藥物相比，EVL治療可明顯的降低食管靜脈首次破裂出血的死亡率[28]。在臨床上約15%-20%的食管靜脈曲張患者使用NSBB藥物有絕對(duì)或相對(duì)禁忌癥[29]，有研究認(rèn)為，NSBB對(duì)肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和頑固性腹水患者可能是有害的[30]。當(dāng)然，來(lái)自薈萃分析的最新證據(jù)也表明，NSBB對(duì)肝硬化腹水患者的死亡率沒(méi)有明顯影響[31-32]。目前還不清楚NSBB藥物是否對(duì)終末期肝病有益，因此建議在終末期肝病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[33]。理論上，EVL治療和NSBB藥物在治療上具有協(xié)同作用，在比較聯(lián)合治療和單純EVL或者單純NSBB藥物的隨機(jī)對(duì)照研究中，Sarin等人研究發(fā)現(xiàn)，與單純EVL治療相比，聯(lián)合治療在20月內(nèi)首次出血率及死亡率沒(méi)有差異，食管靜脈曲張的復(fù)發(fā)率較低[34]。Bonilha等人研究中同樣發(fā)現(xiàn)了相似的研究結(jié)果[35]。Seo YS等人研究發(fā)現(xiàn)相比于單純EVL及NSBBs藥物治療，聯(lián)合治療組靜脈出血發(fā)生率明顯較低[36]，因此為得出更為有力的結(jié)論需要進(jìn)一步規(guī)模大的隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)支持。Baveno VI指南推薦EVL作為預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血的一線治療方案[7]。

4 EVL在急性食管靜脈曲張出血中的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著診斷和治療方法的發(fā)展，EGVB的生存率明顯升高，但是急性食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)病率及死亡率仍較高，與非靜脈曲張破裂出血相比，EGVB的再出血率、并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，是門(mén)靜脈高壓癥最難治的并發(fā)癥，研究報(bào)道顯示急性食管靜脈曲張破裂出血與再出血率及死亡率明顯相關(guān)[37-38]，若不采取適當(dāng)治療，大約60%的患者在1年內(nèi)再次出現(xiàn)靜脈曲張出血[11]，因此，管理好急性食管靜脈曲張破裂出血及防止任何再出血事件至關(guān)重要。內(nèi)鏡治療是發(fā)生急性靜脈曲張出血最佳治療方法，尤其是EVL治療，可在內(nèi)鏡下確定出血源、侵襲性小、并發(fā)癥少及操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)[39]，Branch Elliman等人報(bào)道食管靜脈破裂出血穩(wěn)定后，多次應(yīng)用EVL 治療可降低患者2年內(nèi)再出血率[40]。在美國(guó)胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（ASGE）指南中推薦EVL治療作為急性食管靜脈曲張破裂出血的一線治療，建議在急性出血后食管靜脈曲張根除1-3個(gè)月后進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，并應(yīng)在6-12個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢查復(fù)發(fā)情況[41]。目前為止，關(guān)于急性出血應(yīng)用內(nèi)鏡檢查的時(shí)間尚未確定，大多數(shù)指南建議在就診12小時(shí)內(nèi)應(yīng)用，但是缺乏有力證據(jù)支持，有研究表明，就診＞15小時(shí)是患者住院死亡率的危險(xiǎn)因素之一[42]，但這項(xiàng)研究不是隨機(jī)對(duì)照研究，可能有許多的混雜因素干擾，因此需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)內(nèi)鏡治療的最佳時(shí)間，從而提高患者的止血率及生存率。

Hourin Cho等人研究發(fā)現(xiàn)急性食管靜脈曲張出血經(jīng)EVL治療后5年內(nèi)的累積再出血率和死亡率超過(guò)50%，同時(shí)證實(shí)了Child-Pugh C、酒精性肝硬化和無(wú)隨訪內(nèi)鏡檢查增加了再出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[43]。與EIS治療相比，EVL對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)都是很好的，能夠很高的提高患者的初次止血率，降低患者的再出血率，不良反應(yīng)較少，從而改善患者的生存率。因此，EVL是內(nèi)鏡治療的首選治療方法。

5 EVL在食管靜脈曲張中的二級(jí)預(yù)防的應(yīng)用

食管靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防與病死率具有相關(guān)性，EVB止血成功后的患者，若不注意預(yù)防，60%的患者在EVL治療后第一年內(nèi)再次出血，死亡率高達(dá)33%[44]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，EVB患者6周和5天的再出血率分別為56%和25%，而6周和5天的死亡率分別為53%和16%[45]。因此，適當(dāng)?shù)念A(yù)防患者再次出血至關(guān)重要。在EVB二級(jí)預(yù)防中NSBB起著重要作用，特別是靜脈曲張根除后，應(yīng)繼續(xù)使用NSBB，以防止靜脈曲張復(fù)發(fā)和再出血[46]。 NSBB可將食管靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)降低至45%[47]，EVL可將風(fēng)險(xiǎn)降低至33%-30%[48]，聯(lián)合使用兩種治療可將風(fēng)險(xiǎn)降低至約25%，多項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組再出血率明顯低于單純治療組[49-51]。目前，EVL與NSBB聯(lián)合治療是食管靜脈曲張二級(jí)預(yù)防的一線治療[7,11,52-54]，因?yàn)镋VL治療聯(lián)合NSBB可以降低靜脈曲張?jiān)俅纬鲅娘L(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率。N. Pfisterer等人研究發(fā)現(xiàn),在二級(jí)預(yù)防中僅單獨(dú)使用EVL治療的患者在隨訪期間的再出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于聯(lián)合應(yīng)用EVL治療和NSBB的患者[55]，然而另一項(xiàng)薈萃分析研究表明，與單獨(dú)使用EVL治療相比，聯(lián)合應(yīng)用EVL治療和NSBB治療只降低再出血率，但對(duì)死亡率沒(méi)有影響[50]。最近一項(xiàng)研究表明，卡維地洛聯(lián)合EVL在食管靜脈曲張出血的二級(jí)預(yù)防中的效果似乎優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB(普萘洛爾和納多洛爾)聯(lián)合EVL[56]。

6 總結(jié)

EVB發(fā)病率較高，再出血率較高，生存率較低，因此對(duì)EVB的預(yù)防和治療的管理至關(guān)重要。EVL在預(yù)防和治療EVB中扮演了重要角色，是預(yù)防和治療EVB的首選方法，但是EV的復(fù)發(fā)率較高，因此需要定期的復(fù)查內(nèi)鏡以便發(fā)現(xiàn)高危的EV。在防止食管靜脈曲張首次出血中，與NBSS藥物聯(lián)合治療是否能降低患者的死亡率存在爭(zhēng)議，因此，需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究去驗(yàn)證。