文/祁月

吉利德并不是醫(yī)藥界的Nobody，而是抗病毒領(lǐng)域里一匹狂奔的黑馬。在某種程度上，吉利德可以說是顛覆了醫(yī)藥行業(yè)的銷售傳統(tǒng)，改寫了藥品市場競爭的規(guī)則。

醫(yī)藥界有一個關(guān)于藥企作死自己的故事：有一家公司研發(fā)出了治療丙肝效果絕佳的藥，別家的藥治愈率最高才80%左右，他家的藥接近100%。藥一上市就被瘋搶，這公司數(shù)錢數(shù)到手抽筋。但是，就因為藥效太好，這病幾乎被消滅完了，結(jié)果沒過幾年，“藥還在、病人沒了、收入少了、股價跌了”……

這家公司就是今天的故事主角：吉利德科學（Gilead Sciences）。

抗毒傳奇

與默沙東、強生等老牌藥企八抓魚一樣涉足多種疾病領(lǐng)域相比，吉利德這家公司實在是太專一了，從創(chuàng)建至今，他們始終都把重心放在治療兩類病毒的藥物上面，一類是艾滋病，一類是肝病。

為什么是這兩個領(lǐng)域？因為近三分之一的艾滋病毒感染者同時還染上了肝炎病毒。

1987 年，年僅29 歲的約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院畢業(yè)生Michael L. Riordan 在加利福尼亞州Foster City 成立了一家生物醫(yī)藥公司。但公司的名字Oligogen 被人吐槽太拗口，于是，他根據(jù)《圣經(jīng)》中多次提及的一種古老藥物“植物滲出的芳香脂”（balm of Gilead）把公司名稱改成了Gilead Sciences。

Michael L. Riordan 曾在菲律賓工作時不幸感染了登革熱，被病毒虐得死去活來，他一直想要推出治療遺傳疾病的藥物，但這藥在實驗室里屢遭失敗。1996 年，Michael L. Riordan 黯然離開掌舵人的寶座。

此后，由此前供職于百時美施貴寶的John Marti 任吉利德首席執(zhí)行官，這位希望能利用自己在核苷酸方面的研究特長來開發(fā)有效的抗病毒藥物。從此以后，吉利德就走上了抗病毒藥物領(lǐng)頭羊的金光大道。

然而，吉利德公司走得并不順暢，他們拿到第一個美國藥物上市審批足足花了9 年時間。直到1996 年，用于治療艾滋病患者巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎的藥物Vistide 獲得美國上市批文，吉利德公司零的歷史才終于被打破。

這還不算最煎熬的。吉利德從開始運營到實現(xiàn)盈利，花了整整14 年時間。2001 年，這家公司終于扭虧為盈，賬面上報出了5230 萬美元的凈利潤。從那以后，公司就像坐上了火箭一樣，業(yè)績亮瞎眾人眼。

隨便看一個吉利德的核心產(chǎn)品，你就知道他們的銷售有多么火爆了。丙肝核心藥物之一SOVALDI（學名Sofosbuvi，俗稱“吉一代”的索磷布韋，中文名索華迪）2013 年12 月獲得上市批文，上市僅兩個季度就進賬57.5 億美元，當年狂銷103 億美元。這是當時全球新藥銷售史上新的記錄。它的升級版HARVONI（學名Ledipasvir & Sofosbuvir，俗稱“吉二代”的來迪派韋90mg/ 索磷布韋400mg，中文名夏帆寧）同樣大賣，2014年10 月上市，兩個月就創(chuàng)收21 億美元。

那一年，吉利德的總收入整整翻了一倍，達到249 億美元。經(jīng)調(diào)整后的凈利潤達到133 億美元，幾乎是上一年（2013）的四倍。

能賺來這么多錢不是沒理由的——吉利德的藥價格非常昂貴?！凹淮盨OVALDI 一個療程的費用是84000 美元，算下來，平均每一粒藥的價格超過1000 美元?！凹盚ARVONI 更貴，一個療程94500 美元。

別看這么貴，但它們效果好啊，治愈率接近100%。所以在上市第一年，美國的市場需求火爆到足足有14 萬患者在服藥。

2017 年春天，吉利德股價自1992 年上市以來的累計漲幅成功突破17500%，不知道“股神”巴菲特那時有沒有后悔拒絕這家公司。

說起這件事就要回到1988 年。年輕的Michael Riordan 憑借著初生牛犢不怕虎的精神，極力邀請巴菲特作為董事或者投資人加入公司。不過，巴菲特最終手寫了一封回絕信：“對不起，我給貴公司帶不來任何特殊的東西，除了我的名聲?！?/p>

吉利德“牛”在哪里？

1）抗艾滋領(lǐng)域“全方案雞尾酒療法”

在艾滋病預(yù)防和治療領(lǐng)域，雖然吉利德是后起之秀，但他們突破性地實現(xiàn)了“全方案雞尾酒療法”，把艾滋藥物的主流轉(zhuǎn)向了口服一片藥，改寫了人類對抗艾滋病的歷史。

雞尾酒療法可不是說用雞尾酒喝藥，而是配藥時同時使用多種藥物，就像是調(diào)配雞尾酒一樣，這是上世紀90 年代中后期華裔科學家何大一提出的新辦法。雞尾酒療法以三聯(lián)療法和四聯(lián)療法為主，也就是三種或三種以上藥物聯(lián)合使用。這種方法藥效好，能減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，能延長患者生命。從此以后，人類對艾滋病的控制開始有了質(zhì)的飛躍，艾滋病逐漸從必死癥變成了可以控制的慢性病。

然而雞尾酒療法需要其他機制的抗病毒藥物聯(lián)合使用，幾種藥還不能同時吃，而是有服藥的先后順序或者有一定的時間間隔要求。一旦沒按照醫(yī)囑服用，治療效果就會大大下降。更重要的是，患者如果沒有按時服藥，他們很可能會產(chǎn)生抗藥性，讓后續(xù)治療更加困難。此外，這種療法副作用明顯，而且很不方便，很多藥需要注射或者吸入。

2004 年，吉利德推出了第一個“半方案”雞尾酒Truvada，只需要與依非韋倫搭配服用。兩年以后，吉利德成功將這兩種藥整合成一種藥，制成了真正的“全方案”雞尾酒療法藥物，取名Atripla。這種三聯(lián)單片復(fù)方劑讓患者用藥從每天20 多粒減少為每天1 粒，而且病毒抑制率較高、不良反應(yīng)較小，讓致命性的艾滋病變得可控。

此后數(shù)年，吉利德依法炮制，陸續(xù)推出 了 Stribild、Genvoya、Complera 和Odefsey，逐漸“稱霸”艾滋病藥物市場，目前占據(jù)四分之三的市場份額。這些新的治療方案令吉利德對HIV 的控制力進一步加強，患者的耐藥性大幅下降。

2）消滅丙肝

雖然成功開發(fā)出一系列艾滋病藥物讓吉利德戴上了抗病毒專家的光環(huán)，但真正讓這家公司名聲大噪并坐穩(wěn)全球抗病毒巨頭這一江湖地位的，卻是治愈丙肝的藥。

吉利德對于丙肝這種疾病的影響是顛覆式的。

2011 年，吉利德的抗艾滋病毒藥物研發(fā)速度放緩、復(fù)方制劑中的幾種關(guān)鍵成分專利也陸續(xù)面臨到期。吉利德與其他幾家對手公司一樣，將資源向丙肝藥物上轉(zhuǎn)移。在吉利德丙肝神藥上市之前，對付丙肝病毒的藥物療效都比較有限，治愈率也只有50%-80%，而且主流方法是注射干擾素，它的療效不確切，還可能導致一系列嚴重的副作用，比如類似流感的癥狀、貧血、抑郁。吉利德狠狠地踢了臨門一腳，直接把治愈率拔高到了空前高的水平：逼近100%。幾乎是在短短三四年間，丙肝幾乎被吉利德徹底滅掉了。而實現(xiàn)這一創(chuàng)紀錄的壯舉，吉利德只用了四款藥。

2013 年12 月底，俗稱“吉一代”的抗丙肝病毒藥物Sovaldi 獲得FDA 上市批文。這款藥針對2、3 基因型慢性丙肝的治愈率超過90%。而且，它只需要口服，對于很大一部分類型的丙肝不用搭配干擾素，整個療程也只有3 個月。

Sovaldi 這種神藥一上市，立即橫掃市場，干倒了一批丙肝藥對手，刺激了口服類藥物市場急速擴增。上市第一年，Sovaldi 就以百億美元的銷售額沖上了全球最暢銷藥物榜單第二名，創(chuàng)造了新藥銷售史上的神話，至今都無人打破。

吉利德不僅一年就接近收回了收購Sovaldi 研發(fā)企業(yè)的成本，還憑此進入全球制藥企業(yè)TOP10 俱樂部，就此成為丙肝治療領(lǐng)域當之無愧的霸主。

不過，吉利德并沒有“讓子彈多飛一會兒”，讓Sovaldi 賺更多的錢，而是趁熱打鐵，在不到一年時間里又推出了“吉二代”Harvoni。它不僅見效迅速，而且讓病人徹底擺脫了干擾素。

隨后幾年，吉利德又一鼓作氣推出了“吉三代”“吉四代”丙肝藥，覆蓋了所有6 種基因型丙肝病毒，它們都能迅速阻斷靶標病毒，從而根除丙肝。這與十多年前令吉利德一舉成名的抗艾滋藥物有著本質(zhì)的不同，后者只是控制感染，而且需要終身服藥。

競爭對手慘不忍睹。2014 年，也就是“吉一代”上市僅一年后，由Vertex 和強生聯(lián)合開發(fā)的丙肝熱門藥Incivek（特拉瑞韋）宣布退市，默沙東Victrelis 的當年收入從4.28 億美元急劇萎縮到1.53億美元，強生Olysio（西美瑞韋）雖然獲得23.02 億美元，但也是曇花一現(xiàn)，2015年縮水七成，只有6.2 億美元，2016 年更是只有區(qū)區(qū)1 億美元……

然而沒過幾年，投資者發(fā)現(xiàn)，吉利德自己的丙肝藥業(yè)績從2016 年起出現(xiàn)下滑，2017 年全年營收從前一年的304 億美元下降到261 億美元，丙肝產(chǎn)品收入驟減四成，只有91 億美元。而且，不是他們一家，整個丙肝藥物研發(fā)公司的業(yè)績都在下跌，2018 年，全球直接抗丙肝病毒藥物的市場規(guī)模比2015 年巔峰時期縮水超40%。

這也不難理解，丙肝屬于傳染病，當歐美患者被大規(guī)模治愈，就會出現(xiàn)市場顯著萎縮而藥物相對飽和，自然會影響吉利德。公司首席財務(wù)官Robin Washington 當時坦陳，新的競爭和病人逐漸減少是導致收入下滑的主要原因，還預(yù)計2018 年丙肝藥物收入會“腰斬”到35-40 億美元之間。

“吉二代”Harvoni

受業(yè)績下滑拖累，吉利德股價從2015 年8 月的125 美元高點開始一路下滑，進入漫漫跌途，如今只有60 多美元。

可以說，在治愈丙肝方面，吉利德完美演繹了什么叫“走別人的路，讓別人無路可走，最后自己也無路可走”。

3）推出史上最安全乙肝新藥

制服了丙肝之后，吉利德又瞄上了乙肝。他們的目標非常明確：像干掉丙肝一樣，消滅乙肝。

但這并不容易。和丙肝一樣，乙肝也是“難纏的小鬼”。乙肝可以導致肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌的直接病因。據(jù)估計，全球約有2.57 億人患有乙型肝炎。中國約有8600 萬的乙肝感染者和大約2000 萬的乙肝患者，發(fā)病率還在持續(xù)上升，每年大約有30 萬人死于乙肝病毒相關(guān)的肝硬化。

治療藥物有沒有呢？有，但無法做到功能性治愈，都只能抑制病毒，患者需要長期服藥。而且，效果好的不多，容易產(chǎn)生副作用和耐藥性。目前市面上的常用抗乙肝藥主要分兩種：免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素）和直接抗病毒藥物（口服核苷類藥物）。兩種藥各有各的缺陷，前者副作用大、非口服，用藥不方便，后者會產(chǎn)生耐藥性。

但吉利德一出手，局面就有了顯著的改變。他們先后推出了兩款抗乙肝病毒藥物，TDF（替諾福韋，Viread，中文名韋瑞德）及其升級版TAF（替諾福韋艾拉酚胺富馬酸，Vemlidy，中文名韋立得）。其中，TAF 被譽為“史上最強”乙肝新藥，服用劑量僅為TDF 的十分之一。

這兩種藥立即搶了很大一部分市場，成了三類主要口服乙肝藥物的其中兩類。兩款藥都是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，只需口服，每天只要服用一次，幾乎沒有耐藥性、副作用少。

雖然TDF 和TAF 還不能徹底消滅乙肝，但能夠長期有效地抑制乙肝病毒的復(fù)制，從而避免肝臟進一步惡化，大大降低了肝硬化和肝癌的發(fā)生率，延長了患者壽命。

用消費品思維做藥品

說起吃藥，大家都有痛不欲生的體驗吧。輕則苦口，重則噎嗓子，更厲害的就是吃一堆五顏六色的藥片，中藥丸就更不用說了，一次要吃的量可能就是一把。醫(yī)藥公司的思維似乎很粗暴：只要能治好病，誰會管你喝藥是什么體驗?zāi)亍?/p>

但吉利德就不是這樣，他們非常能體恤病患的痛苦。他們的藥綜合考慮了患者在用藥便利性、劑量、藥效、副作用等方方面面的感受。每一次明星級藥品上市，幾乎都像是楊貴妃登場，令六宮粉黛無顏色。

第一大亮點：只推口服藥片，而且大幅度減少服藥劑量，“數(shù)片合一”，把需要同時服用的多種藥物、多粒藥片的傳統(tǒng)療法一步到位，直接壓縮成一片藥，而且每天只需要吃一片。

第二大亮點：一片通殺。這意思就是針對略有區(qū)別的疾病家族，吉利德逐漸升級藥物，讓它最終能夠治療同一類型的所有疾病。

被稱為“吉三代”的丙通沙就是這樣。相比于“吉一代”索華迪在面對基因1 和4 型丙肝仍需聯(lián)用干擾素注射，丙通沙可以治療全部6 種基因型慢性丙型肝炎病毒的成人感染患者。它還不受患者肝臟受損程度的影響，幾乎適用于臨床上所有的感染患者。而且，丙通沙的治愈率進一步提高到了99%。它的治療時長也變得更短，很多患者只需服用8 周，而不是12 周。

超強的創(chuàng)新能力

高盛曾經(jīng)在研報中表示，發(fā)明治愈型藥品的企業(yè)是不可持續(xù)的，因為每治愈一種疾病，就意味著病人數(shù)目的減少和企業(yè)營收的下滑。但有一種情況例外，就是這家企業(yè)不斷投入新技術(shù)、新研發(fā)，在不同治療領(lǐng)域推出突破性的革新療法，引領(lǐng)創(chuàng)新。

吉利德就是活生生的例子，他們能持續(xù)推出暢銷藥品的終極奧義，就在于常年保持極強的創(chuàng)新能力。

在IDEA Pharma 評選的第九屆（2019）年度藥物創(chuàng)新指數(shù)排名榜上，吉利德?lián)魯×溯x瑞、默克、羅氏等一批老牌醫(yī)藥巨頭，榮登冠軍寶座。自2016 年以來，吉利德在藥物創(chuàng)新指數(shù)中的排名每年都會上升一位。

吉利德2018 年高達60%的收入都來自于新藥，這個比例比其他公司高出了兩倍還多，是創(chuàng)新榜單排名前30 公司平均值的6 倍。按照IDEA Pharma 的說法，吉利德是唯一一家持續(xù)推出新藥，并能在新藥上市2-3 年內(nèi)奠定其“重磅炸彈”地位的公司。

在創(chuàng)新方面，吉利德不像是一家醫(yī)藥企業(yè)，更像是科技公司。

通常而言，藥企在研發(fā)出暢銷藥之后，往往會延后藥品升級換代，以便盡可能地讓這款新藥為企業(yè)賺來更多的錢。但吉利德不這么做，而是繼續(xù)高歌猛進，不停地推出新產(chǎn)品。而且，很多產(chǎn)品都是以前一代產(chǎn)品為基礎(chǔ)，研制出大幅優(yōu)化的新一代產(chǎn)品，從而打造出一個系列。

古人說了，要想看得遠，就得站在巨人的肩膀上。吉利德顯然是深諳此中深意的，他們太擅長把現(xiàn)有藥物做翻新提升了，似乎跟翻修房子一樣簡單。

而且吉利德的創(chuàng)新，并不是單純地自己埋頭搞研發(fā)，而是主要采用“拿來主義”：要么為了某種藥物買下整個公司，要么和其他公司開展藥物研發(fā)合作。

對于這一點，吉利德從不掩飾。前總裁兼首席運營官John Milligan 曾經(jīng)直白地表達過他們的野心：“我們的科學專長就是找出世界上最好的東西，然后嘗試將其引入吉利德?！边@種思路完全可以理解，畢竟，美國一種新藥從研發(fā)到上市，可能需要15 年之久。

第一代艾滋病暢銷藥Truvada 就是吉利德“花式創(chuàng)新”的典范：為了拿到這種藥的專利權(quán)，吉利德出手買下了制藥公司Triangle Pharmaceuticals。兩年以后，他們又與百時美施貴寶合作，結(jié)合之前的藥物，把3種不同成分的藥結(jié)合在一片藥品中，這就是第二代明星級艾滋藥Atripla。

這種為了新藥而買買買的購物清單太長了：

1999 年3 月，吉利德收購了位于科羅拉多保爾德的制藥公司NeXstar。當時NeXstar 年銷售額為1.3億美元，是吉利德年銷售額的三倍。NeXstar 有兩款利潤豐厚的藥品，一個是抗真菌注射針劑AmBisome（安必素），另一種是供艾滋病人服用的藥物DaunoXome（鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體）。

2003 年1 月，吉利德完成對于三角藥業(yè)（Triangle Pharmaceutical）的并購。

2006 年11 月，吉利德斥資1.333 億美元，買下由德國公司Degussa 全資持有的加拿大原料藥供應(yīng)商Raylo Chemicals。

2006 年，吉利德又并購了擁有治療肺動脈高壓藥物安倍生坦的制藥公司Myogen，成功將業(yè)務(wù)擴展到心血管領(lǐng)域。同年，吉利德還收購了Corus Pharma，這家公司研發(fā)出抗生素aztreonam lysine 和另外兩款吸入性抗生素。

2013 年，吉利德收購YM Biosciences，從而將JAK 族群抑制劑收入囊中。

2015 年吉利德一口氣收購了三家制藥公司：Phenex Parmaceutical、EpiTherapeutics、Galapagos NV。

2016 年，吉利德收購了Nibus Appollo。

艾滋病暢銷藥Truvada

最知名也是最成功的收購發(fā)生在2011 年。在時任CEO John Martin 的主導下，吉利德開價110 億美元收購制藥公司Pharmasset，這是當時吉利德市值的三分之一，交易溢價率更是創(chuàng)出了當時的藥企記錄：94%。而當時Pharmasset 還是個只有82 名員工的小公司，一直在虧損，而且其二期到三期臨床試驗的失敗率高達50%。華爾街驚呆了，他們覺得吉利德瘋了。于是，吉利德股價在一天之內(nèi)大跌12%。

吉利德真的瘋了嗎？他們只是在一次醫(yī)學會議上偶然了解到，Pharmasset 研發(fā)的一種名為PSI-7977 的藥物在短短12 周內(nèi)對丙肝的治愈率接近100%，遠超當時45%-80%的治愈率——這種藥就是后來的Sovaldi——兩周后，吉利德就發(fā)布了收購聲明。

毫無疑問，這筆交易是一次豪賭，后來它被《福布斯》雜志評為“史上最佳藥企并購案”。

這樣的例子不止一個。1999 年，吉利德通過收購NeXstar 連帶著擁有了可注射真菌治療劑Ambisome的所有權(quán)。兩年以后，Ambisome 成為吉利德的頂梁柱，于2001 年為公司貢獻了70%的全年營收。2016年，它的銷售額增長到了當年的兩倍多。

多個并購讓吉利德的資產(chǎn)和收入不斷擴大。2009年，《財富》雜志將吉利德評為“成長最快公司”之一。

吉利德也不是盲目地進行收購，他們有三大原則：第一，更青睞那些擁有已進入研發(fā)階段藥物的企業(yè)。第二，他們發(fā)現(xiàn)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通常愿意在不易創(chuàng)新的領(lǐng)域加快對相關(guān)藥物的審批。第三，吉利德的高層管理人員都是擁有一定成就的化學家，他們能夠迅速認識到某種藥物的潛力。當初將Sovaldi 提交FDA 申請“優(yōu)先審查”時也是如此。FDA很快就要求吉利德將Sovaldi 作為“突破性療法”提交，并建議他們?nèi)∠?8 周的臨床試驗。

不會有人對吉利德頻頻收購感到奇怪，事實上，人們反而還樂此不疲地猜測吉利德下一次會買哪家公司。畢竟，有龐大的現(xiàn)金在手，不收購都說不過去了。