馬素麗，劉 冉，王繼紅

（平頂山學(xué)院醫(yī)學(xué)院 平頂山 467000）

代謝綜合征是一類成因及表現(xiàn)復(fù)雜的代謝障礙疾病，以胰島素抵抗為主，包括血脂異常、高血壓、高血粘、葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)等為主要表現(xiàn)的癥候群，并伴隨罹患冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化以及2 型糖尿病等嚴(yán)重威脅人類健康和生命等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。隨著經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，患代謝綜合征的人群逐年增多，發(fā)病率越來越年輕化，已經(jīng)成為嚴(yán)重的世界性健康問題。目前防治代謝綜合征的基本措施主要是合理飲食、鍛煉身體、減肥以及戒煙，臨床上廣泛使用各種降糖降脂藥物也取得一定效果，但會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。因此，基于天然活性物質(zhì)的臨床藥物開發(fā)研究具有重要的意義。

熊果酸又稱烏索酸，是一種在自然界分布較廣的五環(huán)三萜類化合物，是眾多植物如枇杷葉、女貞子、山楂、車前草、熊果等的重要功效成分，在植物中以游離或與糖結(jié)合成甙的形式存在。熊果酸的分子式為C30H48O3，相對(duì)分子量為456.68，可溶于甲醇、丙酮和吡啶，但不溶于水和石油醚。研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸及其衍生物具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、抗糖尿病等多種生物學(xué)效應(yīng)[2-4]。近年來，大量的研究發(fā)現(xiàn)熊果酸的多種生物學(xué)效應(yīng)可以改善代謝綜合征的一系列癥狀及并發(fā)癥[5，6]。本文綜述熊果酸對(duì)代謝綜合征的作用及機(jī)制的最新研究進(jìn)展，為進(jìn)一步深入研究熊果酸抗代謝綜合征的基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐提供參考。

1 熊果酸對(duì)脂代謝異常的作用

脂代謝異常是指血漿中膽固醇和/或甘油三酯異常增高，表現(xiàn)為高脂血癥與高脂蛋白血癥，是直接引起嚴(yán)重危害人體健康疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等的罪魁禍?zhǔn)住＝陙?，熊果酸在預(yù)防和治療肥胖及相關(guān)心血管疾病和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)方面取得了一系列研究成果，預(yù)示其可能是一種潛在的抗肥胖天然化合物。Junghyun Kim 等從軟棗獼猴桃的根部分離得到的熊果酸，發(fā)現(xiàn)其可預(yù)防口服脂質(zhì)乳劑2h后導(dǎo)致的大鼠血漿甘油三酯水平的升高，抑制了磷酸二酯酶的活性，并促進(jìn)離體脂肪細(xì)胞的脂解作用[7]。Vietla S.Rao等評(píng)估了熊果酸對(duì)高脂飲食小鼠血糖血脂和腹部脂肪沉積的影響，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，飲水中添加50mg·L-1熊果酸的小鼠體重、內(nèi)臟脂肪、血糖和血脂水平明顯下降，且血漿瘦素水平顯著增加，而胃饑餓素及淀粉酶和脂肪酶的活性均下降，表明熊果酸通過調(diào)節(jié)代謝靶點(diǎn)改善小鼠的腹部肥胖[8]。另一項(xiàng)類似的研究也發(fā)現(xiàn)，熊果酸可以減輕羅格列酮治療代謝綜合征小鼠過程中產(chǎn)生的體重增加[9]。在前人研究的基礎(chǔ)上，研究人員開始進(jìn)一步探索熊果酸抗脂代謝異常的機(jī)制。Imran Kazmi 等用脂肪乳劑耐受實(shí)驗(yàn)研究一種熊果酸衍生物UASG（ursolic acid stearoyl glucoside）的降血脂作用，發(fā)現(xiàn)2.5mg·mL-1的UASG 可以顯著抑制胰脂肪酶的活性[10]。Yaoyao Jia 等對(duì)高脂飲食小鼠口服熊果酸8周，與對(duì)照組相比，熊果酸降低了肝臟和脂肪組織的重量，減少了脂肪細(xì)胞的體積，使血漿瘦素、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的濃度下降，同時(shí)升高了高密度脂蛋白膽固醇和脂聯(lián)素的含量，深入研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸誘導(dǎo)高脂飲食小鼠肝臟PPARα表達(dá)水平升高，并誘導(dǎo)其下游介導(dǎo)脂肪酸攝取的FATP4、介導(dǎo)脂肪酸 β 氧化的 ACS1、CPT1 和 ACOX1 靶基因表達(dá)上調(diào)；而介導(dǎo)脂肪生成的SREBP1c 及其下游靶基因FAS和SCD1 表達(dá)下調(diào)，表明熊果酸對(duì)脂代謝的影響與PPARα 通路和 SREBP1c 通路有關(guān)[11]。與青年大鼠相比，熊果酸還可以逆轉(zhuǎn)自然衰老大鼠血漿甘油三酯、胰島素及HOMA-IR 指數(shù)的升高，改善肝臟脂質(zhì)沉積，并導(dǎo)致自噬相關(guān)蛋白LC3B/3A、Beclin1 和線粒體質(zhì)量控制蛋白PGC-1α、Drp1 的表達(dá)顯著升高[12]。楊曉龍研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合腹腔注射VD3方法建立早期動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型中同步干預(yù)熊果酸12 周，與模型組相比，發(fā)現(xiàn)熊果酸干預(yù)組大鼠心臟指數(shù)降低，全血黏度（高切、中切、低切）、血漿黏度、血細(xì)胞比容和血小板粘附率均顯著降低，心室內(nèi)壓最大上升率升高，達(dá)峰時(shí)間縮短，表明熊果酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展具有一定的防治作用[13]。Huynh Nga Nguyen等合成了一種熊果酸衍生物23-OHUA（23-hydroxy ursolic acid），通過趨化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)23-OHUA 可以抑制血液?jiǎn)魏思?xì)胞THP-1 的priming 和功能障礙；在高脂飲食誘導(dǎo)的LDLR-/-動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠中給予23-OHUA 可減少其體重的增加（11%）及動(dòng)脈硬化斑塊面積（40%），并減少募集到基底膜的巨噬細(xì)胞的數(shù)量，增加了血液?jiǎn)魏思?xì)胞的MKP-1 蛋白的活性，表明23-OHUA 可能通過保護(hù)單核細(xì)胞免受代謝應(yīng)激引發(fā)priming 并趨化轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞最后泡沫化參與形成動(dòng)脈硬化斑塊，可能是預(yù)防和治療肥胖和動(dòng)脈硬化的一種新型治療方法[14]。

2 熊果酸對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的作用

糖尿病是一種慢性疾病，以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能失常導(dǎo)致的血糖升高為主要特點(diǎn)[15]。它是威脅全球人類健康最嚴(yán)重的非傳染性疾病之一，能夠?qū)е率鳌⒛I功能衰竭、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種病變。糖尿病可分為1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠糖尿病以及其他類型糖尿?。òㄒ葝uβ 細(xì)胞功能遺傳缺陷、胰島素作用遺傳性缺陷、胰腺外分泌疾病、內(nèi)分泌疾病、藥物或化學(xué)品導(dǎo)致）。其中，以2 型糖尿病占大多數(shù)（90%-95%）。研究表明，糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制涉及胰島β 細(xì)胞功能障礙和外周胰島素抵抗，且糖脂代謝、氧化應(yīng)激、糖基化、腸道微生態(tài)與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16]。由于公共衛(wèi)生資源的限制及疾病發(fā)展特性，糖尿病的預(yù)防應(yīng)采取高危人群優(yōu)先干預(yù)策略。但目前預(yù)防糖尿病的西藥雖然能控制疾病發(fā)展，但極易產(chǎn)生不良反應(yīng)。尋找能夠有效預(yù)防和控制糖尿病發(fā)生發(fā)展的天然無毒藥物，是研究的熱點(diǎn)問題。

Jang 等研究表明，單次注射鏈脲霉素（STZ）造模1型糖尿病的小鼠給予熊果酸后胰島β細(xì)胞胰島素染色程度顯著高于糖尿病對(duì)照組，同時(shí)熊果酸升高了血糖水平，血清胰島素和C-肽濃度也顯著增加，表明熊果酸可能通過保護(hù)胰島β細(xì)胞和調(diào)節(jié)血糖水平發(fā)揮抗糖尿病作用[17]。該團(tuán)隊(duì)隨后研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸可顯著提高STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠山梨醇脫氫酶和醛糖還原酶的活性，而血糖水平與山梨醇脫氫酶的活性呈正相關(guān)（r=0.39，P＜0.05）；與糖尿病對(duì)照組相比，熊果酸給藥后顯著提高了小鼠肝臟葡萄糖激酶活性和肝糖原含量，同時(shí)降低了葡萄糖-6-磷酸酶的活性；熊果酸組明顯降低了血漿總膽固醇、游離脂肪酸和甘油三酯的濃度，且肝脂肪酸合成酶活性明顯降低[18]。用不同濃度的熊果酸處理誘導(dǎo)3T3-L1 前脂肪細(xì)胞分化，NBD-熒光葡萄糖示蹤測(cè)定葡萄糖的消耗，Western blotting 測(cè)定參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，熊果酸（2.5 mM、5 mM 和10 mM）劑量依賴性的增加了葡萄糖的攝取（17%、29%和35%），且這種作用被PI3K 抑制劑wortmannin 完全阻斷，卻不能被MAPK 抑制劑SB203580和AMPK 抑制劑compound C阻斷，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)胰島素刺激下熊果酸可以增加PI3K 下游蛋白PDK 和AKT 的活性，表明熊果酸可能通過PI3K 通路增加葡萄糖的攝取[19]。Shih-Hsiang Lo 等研究了調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的兩種內(nèi)源性受體TGR5（Takeda G-protein-coupled receptor 5）和 GPBAR1（G-proteincoupled bile acid receptor 1），發(fā)現(xiàn)熊果酸可以濃度依賴性增加過表達(dá)TGR5 的CHO-K1（Chinese hamster ovary）細(xì)胞中葡萄糖的攝取[20]。這些研究都表明熊果酸可能通過激活體內(nèi)多條信號(hào)通路，從而改善糖代謝和胰島素抵抗，進(jìn)而治療糖尿病，是一種潛在的抗糖尿病的天然藥物。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸對(duì)糖尿病的多種并發(fā)癥也具有重要的作用。一項(xiàng)研究探索了熊果酸和齊墩果酸對(duì)糖尿病小鼠腎臟醛糖還原酶和糖化產(chǎn)物的作用，發(fā)現(xiàn)0.1%或0.2%的熊果酸或齊墩果酸的攝取劑量依賴性降低血糖、HbA1c、腎N?-（羧甲基）賴氨酸、尿糖化白蛋白和尿白蛋白的水平，增加血清胰島素水平和腎肌酐清除率，而且還降低了腎山梨醇和果糖的濃度；還可以降低腎醛糖還原酶（AR）活性且濃度依賴性下調(diào) AR 的 mRNA 表達(dá)水平[21]。Xu 等研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸可以明顯降低STZ 造模糖尿病大鼠的空腹血糖、腎臟重量/體重比重、血尿素氮、血清肌酐和丙二醛的水平，且熊果酸可減弱糖尿病大鼠的腎結(jié)構(gòu)異常程度并降低其 TNF-α、MCP-1 和 IL-1β 的水平，表明熊果酸可以通過抗氧化和抗炎作用來保護(hù)糖尿病腎功能障礙[22]。楊張良等利用高脂飼料結(jié)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病小鼠心肌損傷模型，與模型組相比，給予熊果酸明顯改善了小鼠心肌損傷病理改變，可能與抑制NLRP-3 炎癥小體活化，減少IL-1β 生成，減輕心肌組織炎性損傷有關(guān)[23]。龔祎等研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸干預(yù)可明顯減輕糖尿病小鼠視網(wǎng)膜病變程度[24]。Yu 等研究了熊果酸衍生物（UAD）對(duì)糖尿病小鼠骨功能的影響，檢測(cè)了血清和尿液中生物標(biāo)志物，用tibias 法檢測(cè)基因和蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，UAD 治療后小鼠骨鈣、BMD、FGF-23 和 OCN 顯著增加，PTH 和 CTX 顯著降低；UAD 逆轉(zhuǎn)了STZ 誘導(dǎo)的骨小梁損傷并刺激了骨重建[25]。糖尿病心肌病是糖尿病最主要的一種嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥。Wang 等研究發(fā)現(xiàn)，STZ 誘導(dǎo)的糖尿病SD大鼠經(jīng)過熊果酸治療8周后，HWI、FBG、CK和LDH水平顯著降低，并通過保護(hù)心肌氧化損傷并調(diào)節(jié)TNF-α、MCP-1、TGF-β 和MMP-2 改善糖尿病心肌病大鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能[26]。

3 熊果酸改善胰島素抵抗的作用

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官（脂肪組織、骨骼肌和肝臟等）對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。目前，胰島素抵抗被認(rèn)為是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，與心血管疾病、慢性腎臟病等多種疾病的進(jìn)展均有關(guān)聯(lián)，嚴(yán)重的胰島素抵抗則會(huì)發(fā)展為2型糖尿病。Arjunan Sundaresan 等研究熊果酸和羅格列酮對(duì)高脂飲食小鼠模型的作用，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估結(jié)果顯示，聯(lián)合使用熊果酸和羅格列酮改善了高脂飲食誘導(dǎo)的葡萄糖耐受不良以及胰島素抵抗，且聯(lián)合用藥明顯刺激 IRS、PI3K、Akt 和 GLUT4 的表達(dá)，聯(lián)合用藥作用明顯比單獨(dú)使用熊果酸或羅格列酮更顯著[27]。一項(xiàng)納入24 例未經(jīng)治療代謝綜合征患者的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)報(bào)道，實(shí)驗(yàn)組口服熊果酸150mg·d-1持續(xù)12 周，與安慰劑組相比，熊果酸顯著減少了患者體重（75.7±11.5 vs. 71±11kg，P=0.002）、體質(zhì)指數(shù)（29.9±3.6 vs.24.9±1.2kg·m-2，P=0.049）、腰圍（93±8.9 vs. 83±8.6cm，P=0.008），降低空腹血糖（6.0±0.5 vs.4.7±0.4 mmol·L-1,P= 0.002）并增加胰島素敏感性（3.1±1.1 vs.4.2 ±1.2，P=0.003）[6]。Ashish Mourya 等發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期暴露于慢性束縛應(yīng)激環(huán)境破壞了小鼠的胰島素信號(hào)，導(dǎo)致皮質(zhì)酮水平升高，表現(xiàn)為高血糖、高胰島素血癥、高脂血癥、低脂連素血癥，糖基化血紅蛋白增加以及胰島素抵抗指數(shù)（胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型，HOMA-IR）升高，還引起腦內(nèi)氧化應(yīng)激顯著增加，進(jìn)而產(chǎn)生認(rèn)知障礙，熊果酸、二甲雙胍、格列齊特及其聯(lián)合用藥30天后，除了應(yīng)激小鼠的行為和生化指標(biāo)變化（血糖、血清皮質(zhì)酮、TNF-α、脂聯(lián)素）外，還顯著改善了胰島素敏感性，且聯(lián)合用藥對(duì)胰島素敏感性和認(rèn)知功能損害的改善效果優(yōu)于單獨(dú)用藥，可能是抗炎和抗氧化機(jī)制的共同作用[28]。

4 熊果酸對(duì)非酒精性脂肪肝的作用

肝臟是糖脂代謝的主要器官。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指患者無過量飲酒史，以彌漫性肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性、壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和脂質(zhì)儲(chǔ)積為特征的臨床病理綜合征，是多種慢性肝病早期病變的基礎(chǔ)。非酒精性脂肪肝發(fā)病原因多為與胰島素抵抗相關(guān)的超重、肥胖、2型糖尿病以及高血脂癥等代謝紊亂相關(guān)，發(fā)病機(jī)制主要為游離脂肪酸過多導(dǎo)致晚期脂質(zhì)終末化產(chǎn)物增多進(jìn)而引起胰島素抵抗和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致炎癥發(fā)生，肝細(xì)胞損傷和纖維化形成[29]。文獻(xiàn)報(bào)道，給予8 周高脂飲食的SD 大鼠建立NAFLD 模型后分別用含0.125%、0.25%和0.5%熊果酸的食物治療連續(xù)6周，結(jié)果顯示，在給予熊果酸治療后，肝臟組織中被油紅O 染色的脂滴體積和數(shù)量均顯著下降，并具有劑量依賴性，肝臟甘油三酯、游離脂肪酸、凈肝重、肝臟體重比、血清AST 以及血清ALT 的含量均呈劑量依賴性下降，表明熊果酸顯著逆轉(zhuǎn)了高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和肝臟損傷且這種逆轉(zhuǎn)與PPAR-α 的上調(diào)有關(guān)[30]。還有研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸對(duì)NAFLD 的保護(hù)作用與抑制肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)[31]。T0901317 是一種LXR 激動(dòng)劑，通過刺激SREBP-1c 進(jìn)而促進(jìn)脂肪生成及血脂升高。Lin 等研究發(fā)現(xiàn)，熊果酸可以逆轉(zhuǎn)LXRα激動(dòng)劑T0901317 誘導(dǎo)的LXR 的反式激活及其轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c 啟動(dòng)子的活性，并直接減少了T090 誘導(dǎo)LXRα-SREBP1c 通路下游的FAS、ACC、SCD 等一系列脂肪合成酶的mRNA 和蛋白表達(dá)水平。在隨后的在體實(shí)驗(yàn)中研究者還發(fā)現(xiàn)，T090誘導(dǎo)C57BL/6J小鼠產(chǎn)生脂肪變性，而HE 染色和油紅O 染色顯示熊果酸的加入使小鼠肝臟脂肪變性明顯減少，脂滴數(shù)量和體積明顯減少，肝臟中甘油三酯、總膽固醇以及血清ALT的含量下降；分子對(duì)接模型計(jì)算結(jié)果表明熊果酸與T090競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合LXRα；熊果酸刺激AMPK在肝細(xì)胞中的磷酸化，誘導(dǎo)SRC-1 結(jié)合到SREBP-1c 的啟動(dòng)子區(qū)域并減少SMILE 的結(jié)合，從而增加了腸道細(xì)胞的脂質(zhì)排泄[32]。這一系列研究表明，熊果酸的作用在肝臟中具有特異性，顯示出治療非酒精性脂肪肝的潛在可能。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，作為一種天然化合物，熊果酸在治療代謝綜合征的發(fā)病過程中表現(xiàn)出良好的效果，可以有效改善糖脂代謝紊亂，提高胰島素敏感性，調(diào)節(jié)代謝相關(guān)酶類的表達(dá)，進(jìn)而改善肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病以及延緩NAFLD進(jìn)展等，但深入的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。目前還缺乏熊果酸與代謝綜合征其他疾病狀態(tài)如高血壓等方面的研究。但因不溶于水的物理性質(zhì)，熊果酸的生物利用率低，隨著相關(guān)研究的不斷深入，相信將熊果酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造后的新型制劑必將在代謝綜合征的臨床治療中發(fā)揮重要的作用。