馮曉桃，程永芳

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南寧 530200；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中醫(yī)藥科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心 南寧 530200）

糖尿病是一組代謝紊亂性疾病，中醫(yī)學(xué)稱之為“消渴”。中藥肉桂具有補(bǔ)火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經(jīng)脈的功效，是中醫(yī)扶陽流派醫(yī)家擅用之溫?zé)嶂兴?，能夠有效治療糖尿病。現(xiàn)基于扶陽學(xué)說理論對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)，將扶陽藥肉桂防治糖尿病的科學(xué)內(nèi)涵綜述如下文。

1 扶陽學(xué)說及糖尿病病因病機(jī)

1.1 扶陽學(xué)說

扶陽有幫助、保護(hù)陽氣之意。扶陽學(xué)說的核心是重視陽氣在人體中的主導(dǎo)作用，強(qiáng)調(diào)扶助陽氣防治疾病。陽氣具有溫煦、推動(dòng)、氣化和衛(wèi)外的作用，是人體物質(zhì)代謝和生理功能的原動(dòng)力，決定著人生、長、壯、老、死整個(gè)生命過程?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸瓣枤庹?，若天與日，失其所，則折壽而不彰，故天運(yùn)當(dāng)以日光明……”“凡陰陽之要，陽密乃固?！盵1]張景岳在《類經(jīng)附翼·大寶論》曰：“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽?！盵2]火神派祖師鄭欽安認(rèn)為人活一口氣：“人身所恃以立命者，其惟此陽氣乎？陽氣無傷，百病自然不作”[3]?？梢?，陽氣在人體生命過程中具有極其重要的作用，所以治療疾病當(dāng)重視一身之陽氣，以扶陽護(hù)正為要，循宣通陽氣、溫補(bǔ)陽氣、回陽救逆等法，從而增強(qiáng)機(jī)體正氣御邪、抗病祛邪和自愈康復(fù)的功能。所謂“故凡欲保重生命者，尤當(dāng)愛惜陽氣”[4]“人身立命在于以火立極，治病立法在于以火消陰”“病在陽者，扶陽抑陰；病在陰者，用陽化陰”[5]。

1.2 糖尿病病因病機(jī)

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，多因先天稟賦不足，后天飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度等為病，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，呈現(xiàn)陰虛燥熱、氣陰兩虛、陰損及陽、陰陽兩虛的病理生理動(dòng)態(tài)發(fā)展過程[6-7]。在此過程中，陽氣既損，其功能即傷。同時(shí)，消渴往往伴有瘀血、痰濕[6-7]：陰虛燥熱，營陰被灼，津傷血少，脈絡(luò)瘀阻；燥熱傷陰耗氣，氣不帥血，行血乏力，瘀血內(nèi)生；陰損及陽，陽虛寒凝，血液為之凝滯。脾胃運(yùn)化失職，濕聚成痰；痰濁流竄，經(jīng)絡(luò)不暢，血行受阻。痰瘀有形，阻滯陽氣；陽氣伸展失常，推動(dòng)營陰津液之功乏力。因此，消渴的治療應(yīng)在清熱潤燥、養(yǎng)陰生津的基礎(chǔ)上，重視扶陽[8]，保護(hù)機(jī)體陽氣。消渴早中期，陽氣未虛者，可通陽化氣以行血；如痰濁內(nèi)阻，胸陽不振，宜通陽理氣化痰。消渴中后期，陽氣既傷者，可溫陽化氣，重者回陽固脫。對(duì)此，漢代張仲景首開溫陽法治療消渴之先河，擬方金匱腎氣丸，寓少火生氣，陰中求陽，療效頗佳[9]。

2 肉桂防治糖尿病的科學(xué)內(nèi)涵

2.1 肉桂物質(zhì)成分

中藥肉桂為其干燥樹皮，味辛、甘，大熱，具有補(bǔ)火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經(jīng)脈的功效，傳統(tǒng)用于治療陽痿宮冷，腰膝冷痛，腎陽虧虛，虛陽上浮等證。肉桂的化學(xué)成分包括揮發(fā)性和非揮發(fā)性部分。揮發(fā)性部分是肉桂的主要活性成分，其中以肉桂醛為主，含量超過70%，還有鄰甲氧基肉桂醛、肉桂酸、肉桂醇、香豆素、α-蒎烯，α-依蘭油烯、γ-依蘭油烯等[10-11]。非揮發(fā)性部分分為多糖類、多酚類、黃酮類等。多糖類有D-呋喃葡萄糖、α-D-吡喃葡萄糖、D-木糖、D-核糖、D-阿拉伯糖等，其中以D-呋喃葡萄糖含量最多[12]。多酚類有兒茶素、表兒茶精、肉桂多酚、原花青素等[13]。黃酮類則有山柰酚、槲皮素、芫花素等。此外，肉桂還含有多種脂肪酸化合物，如棕櫚酸甲酯、硬脂酸甲酯等[12]。

2.2 肉桂防治糖尿病的機(jī)制

扶陽學(xué)說理論重視扶助陽氣以治療糖尿病，姜附桂是中醫(yī)扶陽流派醫(yī)家擅用之溫?zé)嶂兴?，意在溫扶陽氣。扶陽藥肉桂具有溫陽化氣之功，能夠有效調(diào)控健康成人血糖和改善糖尿病患者血糖、血脂和胰島素敏感性，具有明顯的抗糖尿病效應(yīng)[14-15]。

2.2.1 改善糖脂代謝和胰島素抵抗

糖脂代謝紊亂是糖尿病主要的臨床表現(xiàn)，胰島素抵抗是2型糖尿病的特征。肉桂提取物能夠有效改善高脂飲食大鼠、高脂飲食和鏈脲佐菌素（STZ）或單獨(dú)STZ 誘導(dǎo)的糖尿病模型動(dòng)物血糖、血總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇以及葡萄糖耐量、胰島素耐量，降低其體重，具有明顯改善胰島素抵抗的作用[13,16-17]。

研究顯示，肉桂提取物能夠促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）4 膜轉(zhuǎn)位和葡萄糖攝取[18-19]，增加肌糖原儲(chǔ)存[20]，預(yù)防骨骼肌丟失[16]，并提高骨骼肌組織和細(xì)胞AMP 活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，進(jìn)而調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）輔激活子1α（PGC1α）、核呼吸因子-1（NRF-1）等基因和蛋白表達(dá)以及乙酰CoA 羧化酶（ACC）磷酸化，促進(jìn)能量消耗[16,19]。此外，肉桂醛還能提高糖尿病大鼠骨骼肌胰島素受體底物1（IRS-1）蛋白表達(dá)和降低磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）調(diào)節(jié)亞基p85α蛋白表達(dá)[21]。

同樣地，肉桂提取物/肉桂多酚促進(jìn)了脂肪細(xì)胞GLUT1 基因表達(dá)和GLUT4 膜轉(zhuǎn)位，增加葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗，這與AMPK 信號(hào)通路激活密切相關(guān)；同時(shí)還下調(diào)了胰島素信號(hào)通路PI3K 調(diào)節(jié)亞基、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）和胰島素樣生長因子受體（IGFR）1/2 基因表達(dá)，而提高Akt 磷酸化水平[19,22-23]。而肉桂醛還激活脂肪細(xì)胞PPARδ、PPARγ及人胚腎細(xì)胞維甲酸X 受體（RXR），改善胰島素敏感性[24]。進(jìn)一步研究顯示，肉桂提取物/肉桂酸能夠增強(qiáng)脂肪細(xì)胞AMPK 磷酸化而調(diào)控下游肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1（CPT1）蛋白表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸β氧化[25-26]，并且肉桂提取物/肉桂酸還能借助β3 腎上腺素受體（β3AR）/PKA途徑或并通過AMPK 增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1-α（PGC1α）、解偶聯(lián)蛋白-1（UCP1）蛋白與基因表達(dá)和促進(jìn)激素敏感脂肪酶（HSL）及ACC磷酸化；肉桂多酚增加二?；视王；D(zhuǎn)移酶2表達(dá)，增強(qiáng)脂肪合成，并促進(jìn)脂肪分解和產(chǎn)熱，進(jìn)而減少細(xì)胞脂質(zhì)積聚，縮小脂肪細(xì)胞和減少內(nèi)臟脂肪組織[16,25-27]。此外，肉桂醛通過下調(diào)PPARγ、CCAAT/增強(qiáng)結(jié)合蛋白α（C/EBPα）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）表達(dá)抑制前脂肪細(xì)胞分化和生成脂肪組織[28]。

在肝組織細(xì)胞，肉桂提取物（含原花青素A 和B）促進(jìn)了肝糖原儲(chǔ)存、細(xì)胞葡萄糖消耗和胰島素抵抗細(xì)胞葡萄糖消耗[13,20]。肉桂提取物還提高STZ 誘導(dǎo)糖尿病大鼠肝組織ATP、ADP 和AMP 水平[29]；肉桂多酚促進(jìn)高脂飲食大鼠肝組織PPARα和IRS蛋白表達(dá)[30]。這表明，肉桂能夠通過胰島素信號(hào)通路調(diào)控肝組織細(xì)胞能量代謝。研究還顯示，肉桂多酚能夠抑制SREBP1及其下游脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（SCD1）表達(dá)，并通過調(diào)控AMPK-ACC 通路改善肝組織細(xì)胞脂質(zhì)代謝[30-31]。此外，肉桂提取物還能抑制葡萄糖苷酶活性[32-33]，減少腸道葡萄糖吸收，降低餐后血糖。

2.2.2 保護(hù)胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌

糖尿病主要的發(fā)病機(jī)制是胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏。肉桂提取物/肉桂多酚能夠維持STZ 誘導(dǎo)下小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量，提高胰腺組織胰島素表達(dá)和血清胰島素水平[34-35]，同時(shí)促進(jìn)INS-1細(xì)胞葡萄糖刺激胰島素分泌[36]。一方面，肉桂多酚能夠提高胰腺細(xì)胞Akt 蛋白表達(dá)及其磷酸化，進(jìn)而通過Akt 信號(hào)通路調(diào)控下游GLUT4 和GSK3 等靶分子，調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞葡萄糖代謝和胰島素分泌，并介導(dǎo)胰島細(xì)胞生長與存活[34]；另一方面，肉桂提取物能夠限制胰腺組織核因子-κB（NFκB）、NF-κB 抑制分子（IκB）和IκB 抑制分子（IKK）蛋白表達(dá)和IκBα磷酸化水平，進(jìn)而抑制NF-κB 信號(hào)通路，降低炎癥因子表達(dá)，從而改善炎癥反應(yīng)，保護(hù)胰島β細(xì)胞[35]。此外，肉桂多酚還能提高STZ誘導(dǎo)小鼠胰腺組織超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）水平，原花青素三聚物能夠體外抑制H2O2誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而抑制局部氧化應(yīng)激，保護(hù)胰島β細(xì)胞[37-38]。

2.2.3 抑制炎癥反應(yīng)

2 型糖尿病被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病。體外研究顯示，肉桂提取物和肉桂醛能夠抑制單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-8（IL-8）[39]，肉桂多酚提高巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞抗炎基因鋅指蛋白36（ZFP36/TPP）表達(dá)水平[27]。Meta 回顧分析也提示，肉桂能夠改善慢性炎癥狀態(tài)下血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）[40]。這些表明，肉桂具有抗炎作用。進(jìn)一步研究揭示，肉桂提取物/肉桂醛能夠減少LPS 刺激下細(xì)胞Toll 樣受體4（TLR4）聚集，并通過Src/脾酪氨酸激酶聯(lián)級(jí)反應(yīng)抑制NF-κB信號(hào)通路活性，下調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素β（IFNβ）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)，抑制產(chǎn)生TNF-α、IFNβ、NO 和前列腺素E2 等[41-42]。在放線菌聚集菌誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞，肉桂醛能夠抑制TLR4、TNF 受體關(guān)聯(lián)因子6（TRAF6）和β干擾素TIR 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）蛋白表達(dá)，并下調(diào)NF-κB、JNK 和p38 磷酸化，進(jìn)而減少細(xì)胞分泌TNF-α和IL-1β。結(jié)果表明，肉桂是通過TLR4 并借助于TRAF6 或TRIF 依賴途徑干擾NF-κB 和MAPK 信號(hào)通路，抑制細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子[43]。此外，肉桂醛還能下調(diào)放線菌聚集菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）和IL-1β前體蛋白表達(dá)，抑制AIM2 炎癥小體形成，減少細(xì)胞分泌IL-1β[43]。事實(shí)上，肉桂可通過其抗炎作用有效保護(hù)胰島細(xì)胞和防治糖尿病腎病[35,44]。

2.2.4 抗氧化作用

糖尿病往往存在著高水平氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)和局部肝臟、腎臟、胰腺等組織過氧化氫酶（CAT）、SOD、GSH-Px、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSH）等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平持續(xù)下降，而MDA則升高[37,45]，這促進(jìn)了糖尿病及其慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，肉桂具有抗氧化作用[46-47]。肉桂多酚能夠提高高脂高糖飲食和STZ 誘導(dǎo)糖尿病小鼠胰腺組織SOD和GSH-Px 活性，降低MDA 水平，并降低高脂飲食誘導(dǎo)大鼠血清和肝臟MDA 水平，提高肝臟SOD、GSH-Px和CAT 活性[30,37]；而肉桂酸也能提高糖尿病大鼠血漿、肝臟和腎臟組織CAT、SOD、GSH-Px 活性和GSH 水平，并降低MDA 水平，有效防治糖尿病并發(fā)癥[45]。進(jìn)一步研究顯示，肉桂多酚能夠提高高脂飲食誘導(dǎo)大鼠肝臟抗氧化蛋白NF-E2 相關(guān)因子2（Nrf2）及其下游抗氧化蛋白酶血紅素氧合酶-1（HO-1）蛋白表達(dá)[30]；肉桂醛同樣激活了角質(zhì)細(xì)胞Nrf2/HO-1信號(hào)通路而具有抗氧化作用[48]。結(jié)果表明，肉桂能夠通過Nrf2/HO-1 信號(hào)通路發(fā)揮其抗氧化作用防治糖尿病。

2.2.5 其他

長期高血糖可加快蛋白非酶糖基化共價(jià)修飾，最終產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），這在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。肉桂提取物和原花青素B2 分別通過抗氧化和清除活性羰基化合物作用抑制AGEs 形成[46,49]，減少AGEs 在腎臟、血管中累積[49-50]。而且，肉桂醛能夠通過抑制JAK2-STAT1/STAT3 信號(hào)聯(lián)級(jí)反應(yīng)減少AGEs 損傷人腎小管上皮細(xì)胞，維持NO 濃度和PKG 活性，進(jìn)而降低膠原蛋白IV表達(dá)[51]。原花青素B2能改善AGEs介導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞蛋白nephrin 和podocin 表達(dá)[50]。因此，肉桂對(duì)糖尿病腎病具有較好的防治效果[44,50-51]。

此外，肉桂醛能夠加快人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和形成小管，促進(jìn)分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF），這與PI3K 和MAPK 信號(hào)通路活性上調(diào)相關(guān)[52]。而且，肉桂醛能有效縮小糖尿病小鼠傷口，促進(jìn)VEGF 表達(dá)和血管形成，加快傷口愈合[52]。因此，肉桂醛能夠通過激活PI3K 和MAPK 信號(hào)通路促進(jìn)血管形成，加快糖尿病傷口愈合。

3 結(jié)語與展望

消渴以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，并往往伴有瘀血、痰濕[6-7]。機(jī)體陽氣易被痰瘀所阻，并可陰損及陽，導(dǎo)致陰陽兩虛。陽氣不足，推動(dòng)乏力，致津液輸布失常、血運(yùn)不暢，產(chǎn)生痰濁、瘀血，導(dǎo)致惡性循環(huán)。痰濁證與肥胖、高脂血癥密切關(guān)聯(lián)[53]，而血瘀證則與微循環(huán)障礙密切相關(guān)[54]。陽虛可在體溫、脈率、血壓等方面發(fā)生改變[55]，同時(shí)發(fā)生微循環(huán)障礙[56]。消渴病機(jī)主要涉及到肺、脾、腎，以腎為關(guān)鍵，所以消渴陽虛主要在于腎陽虧虛[7]。腎陽虛與下丘腦-垂體-腎上腺軸神經(jīng)內(nèi)分泌，細(xì)胞分子免疫學(xué)、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)學(xué)、代謝組、基因組、蛋白組等方面改變密切相關(guān)[57]。

結(jié)合扶陽療法可有效改善消渴患者的癥狀[58]、糖脂代謝、胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗[59-60]，并具有抗炎的作用[61]。因此，消渴的治療要重視扶陽，保護(hù)機(jī)體陽氣，以恢復(fù)機(jī)體正常的物質(zhì)代謝，從而增強(qiáng)機(jī)體抗病祛邪和康復(fù)的功能。正是基于扶陽學(xué)說對(duì)消渴的認(rèn)識(shí)，扶陽藥肉桂已用于臨床治療糖尿病。肉桂能夠改善糖脂代謝和胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞和促進(jìn)胰島素分泌，具有抗炎、抗氧化的作用，并能抑制AGEs 形成及其誘導(dǎo)的病理生理效應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合。但肉桂有多個(gè)品種，其有效成分和含量可能存在一定差異；臨床研究時(shí)，納入的研究對(duì)象在種族、地域、個(gè)體等方面也存在著一定差異，使得肉桂防治糖尿病的臨床研究結(jié)果還存在著不一致，這需要進(jìn)一步對(duì)不同品種肉桂之間的差異和擴(kuò)大臨床樣本量進(jìn)行研究。另一方面，糖尿病以糖脂代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)，慢性糖脂毒性會(huì)損傷胰島β細(xì)胞，脂代謝紊亂也能誘發(fā)代謝性炎癥，肉桂是否能夠改善這些病理生理過程及其科學(xué)內(nèi)涵又是什么？這需要進(jìn)一步研究。研究揭示扶陽藥肉桂防治糖尿病的科學(xué)內(nèi)涵將有助于進(jìn)一步豐富扶陽學(xué)說理論，并為臨床應(yīng)用肉桂防治糖尿病提供新策略和科學(xué)依據(jù)。