馬玉貞

（甘肅省臨夏州康樂縣人民醫(yī)院 內(nèi)一科，甘肅 ）

0 引言

沙塵暴是指強(qiáng)風(fēng)把地面大量沙塵物質(zhì)吹起并卷入空中，使空氣特別混濁，水平能見度小于 1千米的嚴(yán)重風(fēng)沙天氣現(xiàn)象。沙塵暴顆粒物(particulate matter,PM)按空氣動(dòng)力學(xué)直徑分為粗顆粒物PM10（≤10um）、細(xì)顆粒物PM2.5（≤2.5um）、超細(xì)顆粒物UFP（≤0.1um）[1]。PM中含有各種有毒化學(xué)物質(zhì)、病菌等，因其直徑很小可穿透血?dú)馄琳线M(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，因此目前大氣顆粒物污染不僅與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)，而且還與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)[2]。但以往研究主要集中于沙塵暴顆粒物對(duì)呼吸系統(tǒng)的危害，對(duì)心血管系統(tǒng)的危害及其機(jī)理關(guān)注較少。

1 PM與心血管系統(tǒng)

PM主要通過(guò)直接和間接兩種方式作用于心血管系統(tǒng)，包括直接進(jìn)入血管、沉積在肺泡和自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能失調(diào)（后二者通過(guò)間接作用）[2]。同時(shí)，有研究顯示PM可增加心血管發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)[3]。并且急性和短期暴露于PM2.5可能會(huì)增加心血管疾病就診率及誘發(fā)心血管疾病的死亡[4]。且PM2.5暴露濃度每升高10ug/m3，急性缺血性冠狀動(dòng)脈事件（不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死）的風(fēng)險(xiǎn)增加4.5%[5]。文獻(xiàn)報(bào)道累積PM2.5暴露對(duì)鋁冶煉廠和制造工人缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。而長(zhǎng)期暴露于PM2.5心血管疾病死亡率為11%，非惡性呼吸系統(tǒng)疾病死亡率為為3%[7]。研究也提出PM2.5、PM10每升高10ug/m3，循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡的超額危險(xiǎn)度分別為0.78%、0.36%，且在溫暖季節(jié)（4月至9月）時(shí)PM對(duì)循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡率的影響要遠(yuǎn)大于寒冷季節(jié)（10月至3月），兩季節(jié)循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]?？梢奝M對(duì)心血管系統(tǒng)有重要影響，需引起關(guān)注。

2 PM致病機(jī)制研究

2.1 PM致動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化作為心血管疾病的基礎(chǔ)病變， PM2.5可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。從而對(duì)心血管疾病產(chǎn)生一定的影響。越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)上述結(jié)果。在載脂蛋白E(ApoE)基因敲除的小鼠模型中，長(zhǎng)期暴露于低濃度PM2.5可產(chǎn)生增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)[8]。而使用高膽固醇血癥的兔模型和敲除ApoE基因的小鼠模型已經(jīng)表明PM暴露促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，并且顆粒越小，促動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)越大[9]。除此之外，研究表明 PM2.5暴露與動(dòng)脈粥樣硬化之間具有相關(guān)關(guān)系，通過(guò)測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度發(fā)現(xiàn)PM2.5和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化之間具有正相關(guān)關(guān)系[10]。對(duì)4238名平均年齡60歲的參與者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，胸主動(dòng)脈鈣化與大氣PM2.5質(zhì)量濃度呈正相關(guān)，即PM2.5每增加2.4μg/m3，胸主動(dòng)脈鈣化增加18.1%[11]。因此可知PM致動(dòng)脈粥樣硬化是通過(guò)多途徑共同作用產(chǎn)生的結(jié)果。

2.2 PM致氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)

PM暴露后，體內(nèi)活性氧（ROS）和細(xì)胞因子水平升高，促進(jìn)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究結(jié)果表明，UFP通過(guò)激活c-jun氨基末端轉(zhuǎn)移酶（JNK）信號(hào)通路，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的發(fā)生和應(yīng)激反應(yīng)基因的表達(dá)[12]。同時(shí)，PM可誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路的激活，引起巨噬細(xì)胞內(nèi)白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[13]。而暴露于濃縮環(huán)境顆粒物（CAPs）的小鼠，其體內(nèi)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、TNFα、白介素-5（IL-5）、IL-6、白介素-10（IL-10）、白介素-13（IL-13）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）和血小板衍生生長(zhǎng)因子-bb（PDGF-bb）等炎性細(xì)胞因子都有一定程度升高[14]。而炎性細(xì)胞因子TNF-α可直接刺激核因子-κB（NF-κB）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激活，從而產(chǎn)生與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥反應(yīng)[15]。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，長(zhǎng)期暴露于低濃度PM2.5可使血管炎癥的效應(yīng)得到加強(qiáng)[8]。PM誘導(dǎo)全身促氧化和促炎癥作用的能力在很大程度上可通過(guò)核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）和芳香烴受體（AhR）進(jìn)行調(diào)節(jié)[16]。C反應(yīng)蛋白（CRP）作為炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，其升高提示炎癥反應(yīng)的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于PM2.5與CRP水平升高有關(guān)[17]?？傊?，PM介導(dǎo)的促氧化和促炎作用，涉及多種器官，不同細(xì)胞類型和分子介質(zhì)[18]。

2.3 PM致血管內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮損傷是心血管疾病的起始病變，很多因素都可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，PM也是其中之一。長(zhǎng)期暴露于PM2.5可引起動(dòng)脈內(nèi)皮功能下降[19]。誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生[20]。也可激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase-3）引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[21]。隨著PM2.5染毒濃度的增高，血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶（cNOS）活力逐漸降低而減少一氧化氮（NO）分泌，但誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活力逐漸增高而增加NO分泌。最終引起急性應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷作用[22]。PM的不同組分對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生不同的損害，有機(jī)組分對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用顯著高于全顆粒物和無(wú)機(jī)組分[23]。

2.4 PM對(duì)脂質(zhì)的影響

PM對(duì)脂質(zhì)的影響目前國(guó)內(nèi)外研究較少。研究結(jié)果表明，PM2.5可通過(guò)修飾高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），產(chǎn)生HDL聚集、LDL氧化和載脂蛋白-B降解效應(yīng)[24]。暴露于PM的健康志愿者，其體內(nèi)LDH水平下降[25]，HDL抗氧化和抗炎能力降低[26]。該發(fā)現(xiàn)可能作為解釋PM2.5暴露如何誘發(fā)心血管事件的潛在機(jī)制。

2.5 PM對(duì)血管舒縮功能的影響

血管舒縮功能障礙對(duì)心血管疾病也會(huì)產(chǎn)生一定影響，如冠狀動(dòng)脈收縮可導(dǎo)致心肌血供不良，引起心臟缺血,主動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮可增加心臟后負(fù)荷，從而增加心肌耗氧量,都可致缺血性心臟病的發(fā)生和發(fā)展。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，長(zhǎng)期暴露于PM2.5可引起血管舒縮功能改變[8]，即可通過(guò)增加交感神經(jīng)張力[27]，也可通過(guò)血管緊張素I受體途徑引起血管收縮[28]，從而升高血壓。短暫暴露于PM2.5，HDL氧化指數(shù)的改變量（ΔHOI）與收縮壓呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，可短暫升高收縮壓[26]。使血壓在PM暴露后4小時(shí)升高最大，而5小時(shí)后開始降低，7到8小時(shí)降至正常[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于PM2.5與高血壓呈正相關(guān)關(guān)系[30]。

2.6 PM引起凝血功能障礙致血栓形成

暴露于PM也可引起機(jī)體內(nèi)凝血系統(tǒng)異常，通過(guò)激活凝血系統(tǒng)使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，從而引起血栓的形成。當(dāng)PM10濃度增高時(shí)，可對(duì)內(nèi)源性凝血途徑產(chǎn)生較大的影響，促進(jìn)血栓形成[31]。暴露于PM2.5和UFP的小鼠，可引起促凝血反應(yīng)的發(fā)生[14]。健康志愿者暴露于PM可引起血中纖維蛋白原濃度增加[25]。纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，其增加促進(jìn)凝血功能，最終導(dǎo)致血栓形成。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，PM通過(guò)多種方式、多種途徑對(duì)缺血性心臟病產(chǎn)生影響，雖然目前國(guó)內(nèi)外研究已取得了一定成果，但PM致缺血性心臟病的機(jī)制目前仍不清楚，并且大量研究都是按PM的顆粒大小及暴露濃度來(lái)進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)，但PM的來(lái)源及成分不同，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用不盡相同[32]。因此，此后的研究不僅要注重PM的濃度，更要重視PM的不同來(lái)源和組分差異對(duì)缺血性心臟病產(chǎn)生機(jī)制的影響。從PM的濃度、粒徑、來(lái)源、成分入手，研究某一地區(qū)PM引起人體心血管系統(tǒng)毒理學(xué)效應(yīng)的濃度及主要成分，不僅有助于評(píng)價(jià)該地區(qū)PM污染嚴(yán)重程度，而且有助于為當(dāng)?shù)卣贫ǔ鲚^為合適的對(duì)人體健康有損害的某種成分及PM濃度閾值，有利于人群對(duì)PM致缺血性心臟病的認(rèn)識(shí)及對(duì)自我健康的保護(hù)。