肖晶，何玲

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 兒科，云南 昆明 650101）

0 引言

膿毒血癥（sepsis）是指由一系列可導(dǎo)致宿主有害反應(yīng)的微生物病原體感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重時可發(fā)展至膿毒性休克和/或多器官功能障礙，國外研究報道，ICU中膿毒癥的發(fā)病率為0.3%，病死率為25%，并發(fā)膿毒性休克患者的病死率可達(dá)80%[1]。

1 膿毒血癥與內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）是最先受到感染侵犯的部位，是膿毒癥或膿毒性休克發(fā)生、發(fā)展的重要細(xì)胞，VEC受到刺激后，通過釋放多種細(xì)胞因子及黏附因子，從而激活全身炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)，在正常情況下，VEC可以分泌多種活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)之間相互協(xié)同、拮抗，共同參與調(diào)控促凝與抗凝系統(tǒng)，使之處于動態(tài)平衡中，從而維持正常的血液循環(huán)[2]。炎癥-抗炎因子平衡學(xué)說認(rèn)為，當(dāng)機體受到不利刺激時，炎癥反應(yīng)系統(tǒng)和抗炎系統(tǒng)同時被啟動，炎癥反應(yīng)作為機體的保護(hù)反應(yīng)機制，大量釋放促炎細(xì)胞因子，抗炎系統(tǒng)則牽制和調(diào)控炎癥反應(yīng)，但膿毒血癥可打破這種平衡，當(dāng)感染進(jìn)展至膿毒血癥時，炎癥反應(yīng)失控，大量炎性因子釋放入血，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，甚至進(jìn)一步發(fā)展至多器官功能衰竭。上述炎性細(xì)胞因子包括前炎癥因子和磷脂，研究證實，細(xì)菌外膜中的內(nèi)毒素脂多糖（LPS）是膿毒血癥最重要的啟動因子[3]，受細(xì)菌感染的細(xì)胞破裂后，內(nèi)毒素被大量釋放入血，刺激單核/巨噬細(xì)胞釋放前炎性細(xì)胞因子如巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF），通過磷酸化的級聯(lián)途徑激活胞漿磷脂酶 A2（cPLA2），cPLA2又可誘導(dǎo)花生四烯酸的釋放，進(jìn)而產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)；細(xì)胞膜上的脂多糖結(jié)合蛋白 （LBP）/CD14識別LPS，經(jīng)過調(diào)控后，最終可使細(xì)菌對 LPS 的敏感性增強，經(jīng)一系列級聯(lián)反應(yīng)，多種炎癥介質(zhì)如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10等釋放入血，導(dǎo)致全身嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，這些炎癥介質(zhì)可激活VEC，被激活的VEC又可通過表達(dá)多種細(xì)胞因子及黏附因子反作用于自身，引起內(nèi)皮的損傷。

2 膿毒血癥與肝細(xì)胞

肝臟作為內(nèi)毒素的主要解毒器官，在膿毒癥與器官功能損害的發(fā)生、發(fā)展中扮演著一個不可替代的調(diào)控角色。膿毒血癥時糖皮質(zhì)激素受體不足，導(dǎo)致受體水平的糖皮質(zhì)激素功能不全，對肝臟也有著不同程度的損害。肝臟是膿毒血癥發(fā)生發(fā)展過程中一個非常重要的靶器官，研究發(fā)現(xiàn)，在模擬膿毒血癥的實驗鼠盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)早期，肝臟組織和血漿中的TNF-a水平就已升高，TNF-a可以通過直接誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)細(xì)胞炎性反應(yīng)的級聯(lián)放大來調(diào)節(jié)細(xì)胞。TNF-a可持續(xù)激活肝臟的內(nèi)皮網(wǎng)狀細(xì)胞，經(jīng)過一系列途徑產(chǎn)生大量的氧自由基和過氧亞硝酸陰離子。而當(dāng)肝臟處于膿毒血癥等應(yīng)激狀態(tài)時，其合成抗氧化酶的能力減弱，抗氧化酶的活性也會下降。

3 抗凝血酶III與凝血功能

AT-Ⅲ是由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨核細(xì)胞分泌的單鏈糖蛋白，是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，位于染色體1q23-25，其相對分子質(zhì)量約為58000道爾頓，由432個氨基酸殘基組成，它同時具有肝素和凝血酶兩個結(jié)合位點，不僅直接抑制凝血酶，也可與凝血酶形成復(fù)合物抑制多種凝血因子活性，占整個抗凝作用的70%-80%，ATIII的主要作用機制是羧基端Arg393-ser394肽鍵發(fā)生斷裂，在a羧基和蛋白酶的活性中心ser羥基鍵形成酯鍵，封閉FIXa、FXa等凝血因子的，在肝素存在的條件下，ATIII的活性可提高1000倍；ATIII還能抗蛋白酶激酶，抑制活化了的凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa、VIa并且還能滅活在血液凝固中發(fā)揮作用的激肽釋放酶和纖溶酶，來達(dá)到輔助抗凝的作用[4]。

4 膿毒血癥與凝血功能

膿毒血癥發(fā)生時凝血系統(tǒng)的激活主要是由組織因子途徑啟動的，膿毒血癥發(fā)生時，單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子（TF）增加，TF可觸發(fā)凝血系統(tǒng)激活。生理情況下，TF可激活因子Ⅶ，形成TF/Ⅶa復(fù)合物，TF/Ⅶa復(fù)合物可激活因子Ⅹ，Ⅹa使凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶。凝血酶又激活因子Ⅴ和Ⅷ，Ⅴa可顯著提高Ⅹa激活凝血酶原的能力。TF/Ⅶa復(fù)合物又可激活因子Ⅸ，Ⅸa與Ⅷa又進(jìn)一步激活因子Ⅹ，促進(jìn)凝血酶的生成。正常情況下，血漿和內(nèi)皮細(xì)胞上的組織因子途徑抑制物（TFPI）可迅速清除經(jīng)以上TF/VIIa途徑生成的凝血酶；膿毒血癥時，中和TF的TFPI相對缺乏導(dǎo)致抗凝作用減弱。正常情況下，抗凝血酶（AT）可與凝血酶形成凝血酶-抗凝血酶（TAT）復(fù)合物，使凝血酶迅速滅活，且這種復(fù)合物可快速被循環(huán)清除；而膿毒癥時，中性粒細(xì)胞釋放的彈力酶可滅活A(yù)T，由于TAT復(fù)合物的快速清除，導(dǎo)致AT消耗，有功能的AT減少，抗凝作用減弱，研究發(fā)現(xiàn)，血漿ATIII消耗水平可以反映凝血酶的生成水平。正常情況下，凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）與凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，使凝血酶的促凝活性消失，凝血酶-TM復(fù)合物激活蛋白C（PC），使之變成活化的蛋白C（APC），APC可滅活因子Va和VIIa，從而使凝血酶的生成減少，膿毒血癥時，由于炎癥介質(zhì)（如TNF-α）的影響，凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)減少，使APC的活性降低[5]，游離的蛋白S（PS）可增強APC抑制因子Va和VIIa的能力，膿毒血癥時，由于C4b結(jié)合蛋白（C4bBP）濃度的增加，PS與C4bBP的結(jié)合增加，PS與C4bBP結(jié)合后，PS的抗凝活性消失，導(dǎo)致游離PS的水平降低，也損害APC的功能，TM調(diào)節(jié)凝血酶的功能不足，導(dǎo)致因子Va和VIIa的滅活減少，從而促進(jìn)凝血狀態(tài)。C1抑制劑（C1-Inh），是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，是接觸相蛋白酶因子Ⅻa和緩激肽的主要抑制物，抑制經(jīng)典的和聚甘露糖結(jié)合凝集素途徑的補體系統(tǒng)的激活，膿毒癥時C1-Inh功能不足[6-10]。

凝血功能的實時監(jiān)測在住院危重患者的管理中有著舉足輕重的作用，膿毒癥患者病情重，病情變化快，死亡率高，因此，臨床上將凝血功能與其他感染性指標(biāo)相結(jié)合，進(jìn)行綜合性分析，更有利于正確評估及判斷膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后。