藍婷 徐清波

（西南醫(yī)科大學心血管醫(yī)學研究所醫(yī)學電生理學教育部重點實驗室·醫(yī)學電生理四川省重點實驗室，四川 瀘州 646000）

細胞遷移在細胞的各種生物活動中起著中心作用，例如，在胚胎發(fā)生過程中，完成神經系統(tǒng)的發(fā)育[1]；在炎癥反應中，介導吞噬與免疫功能[2]；在血管損傷后，促進傷口愈合，維持血管穩(wěn)態(tài)；在血管移植術后，促進生物材料支架的穩(wěn)定[3]等。

IKCa通道（又稱KCa3.1，IK，SK4）是鈣離子和電壓雙向門控的鉀通道，由KCNN4基因編碼，其結構由4個α亞基組成，每個亞基由6個跨膜片段（S1~S6）組成。IKCa通道廣泛表達于機體多種細胞，主要的病理生理學功能是參與組織纖維化、血管舒縮、炎性增生和鈣化、免疫應答、惡性腫瘤的發(fā)生等[4]。KCa通道在細胞遷移中的研究以IKCa通道為主，本文針對IKCa通道在細胞遷移中的作用及其研究進展做一綜述。

1 IKCa通道與小膠質細胞遷移

小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)的固有免疫效應細胞?，F有研究證實，IKCa通道表達于大鼠的小膠質細胞，有助于脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）介導的小膠質細胞活化和神經毒性[5,6]。

小膠質細胞的活化需要鈣信號傳導。UTP可通過激活P2Y受體促進小膠質細胞遷移活動，阻斷IKCa通道或鈣釋放激活鈣（Ca2+release-activated Ca2+channels，CRAC）通道則抑制遷移。Roger[7]等證實P2Y2受體對IKCa和CRAC通道具有選擇性激活作用，可促進小膠質細胞的Ca2+信號轉導和遷移。

2 IKCa通道與腫瘤細胞遷移

IKCa通道參與腫瘤的組織入侵和癌細胞的DNA損傷反應，近年來已被證明對腫瘤放療耐藥起重要作用。

2.1 IKCa通道與卵巢癌細胞遷移

ATP促進的卵巢癌SKOV-3細胞遷移，可通過轉染相應核糖核酸內切酶制備的siRNA（Endoribonuclease-prepared siRNA，esiRNA）敲低P2Y2受體或IKCa通道而受到抑制[8]。

2.2 IKCa通道與膠質母細胞瘤細胞遷移

膠質母細胞瘤中存在IKCa通道表達，用IKCa特異性siRNA和阻滯劑處理細胞，其遷移和侵襲活動受到明顯抑制[9-11]。此外，IKCa通道也參與趨化因子（CXC chemokine ligand 12，CXCL12）誘導的膠質母細胞瘤細胞遷移[12]。阻斷GL261膠質瘤細胞的IKCa通道，可輔助替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）發(fā)揮其抗腫瘤作用[13]。

2.3 IKCa通道與肝癌細胞遷移

IKCa通道在人肝癌細胞株HepG2中有表達[14]，且低分化肝癌組織中表達明顯升高。用IKCa通道特異性siRNA和阻滯劑處理，可抑制HepG2細胞的遷移和增殖。此外，IKCa通道可通過誘導上皮-間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT），從而促進肝細胞癌細胞遷移和侵襲[15]。

2.4 IKCa通道與子宮內膜癌細胞遷移

子宮內膜癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，高表達IKCa通道的癌組織中的子宮內膜細胞的增殖率明顯上升[16]。研究者用IKCa通道特異性阻斷劑TRAM-34處理子宮內膜癌細胞系HEC-1-A和Ishikawa，發(fā)現兩種細胞的遷移和侵襲能力降低[17]。

2.5 IKCa通道與乳腺癌細胞遷移

三陰乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）組織中IKCa通道蛋白表達增加，且TNBC細胞系中有功能性IKCa通道存在。用IKCa通道特異性siRNA和阻滯劑處理細胞，顯著抑制細胞增殖和遷移[18]。

3 IKCa通道與平滑肌細胞遷移

血管平滑肌細胞通過遷移和增殖活動參與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展過程。大鼠頸動脈球囊損傷后，阻斷IKCa通道可抑制頸動脈再狹窄發(fā)生。Tharp[19]等用IKCa通道特異性siRNA和阻滯劑處理豬冠狀動脈平滑肌細胞發(fā)現，血小板源性生長因子-BB（Platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）所誘導的細胞遷移被明顯抑制。

阻斷人支氣管平滑肌細胞的IKCa通道，也可抑制PDGF誘導的遷移和增殖[20]。此外，支氣管過敏小鼠的氣道平滑肌細胞中的IKCa通道m(xù)RNA和蛋白表達升高。阻斷IKCa通道，可抑制哮喘型人支氣管平滑肌細胞的增殖和遷移[21]。

4 IKCa通道與破骨細胞遷移

破骨細胞中存在自發(fā)且短暫的IKCa通道電活動，且該電活動與細胞膜的移動速度直接相關[22]。作為一種常見鈣和骨代謝調節(jié)劑，伊班膦酸鈉及其它相關化合物對破骨細胞前體細胞IKCa通道電流的有一定影響，并且以濃度依賴的方式抑制LPS刺激的細胞遷移活動[23]。

5 IKCa通道與樹突狀細胞遷移

遷移的樹突狀細胞通過水通道和離子通道進行高度動態(tài)的物質交換，以完成體積的頻繁變化。Shao[24]等發(fā)現，在低Cl-培養(yǎng)基中阻斷IKCa通道，可干擾CCL19/CCL21誘導Ca2+內流，抑制樹突狀細胞遷移。抑制IKCa通道可導致肺樹突狀細胞對CCL19/CCL21的趨化性減弱[25]。此外，IKCa通道也可促進人未成熟樹突狀細胞遷移動[26]。

6 IKCa通道與炎癥細胞遷移

炎癥反應發(fā)生時，炎癥細胞受到炎癥信號的影響遷移到炎癥部位，發(fā)揮作用。目前，已有報道證明IKCa通道參與部分炎癥細胞的遷移活動。

6.1 IKCa通道與中性粒細胞遷移

有研究表明，IKCa通道在人外周血中性粒細胞和小鼠骨髓中性粒細胞中均有表達。阻斷IKCa通道，中性粒細胞體積調節(jié)、趨化和化學動力學性質明顯下降[27]。在急性肺損傷小鼠模型中，也可觀察到IKCa通道敲除小鼠的炎癥部位招募中性粒細胞的效率明顯降低。

6.2 IKCa通道與單核細胞遷移

Schilling等[28]發(fā)現Kca通道參與MCP-1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）或LPC（Lysophosphatidylcholine，LPC）刺激的單核細胞遷移。此外，IKCa通道也介導棕櫚酸誘導的單核細胞跨內皮遷移[29]。

6.3 IKCa通道與T淋巴細胞遷移

T淋巴細胞在遷移過程中，在細胞前形成前緣，細胞后形成尾足。研究顯示，IKCa通道和瞬時受體電位M7型（Transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）通道在尾足的定位與胞內Ca2+水平的振蕩有關，阻斷IKCa通道和TRPM7通道，T細胞的遷移受抑制[30]。

7 IKCa通道與星形膠質細胞遷移

星形膠質細胞是腦內起支持和分隔神經細胞的作用的一類細胞[31]。研究顯示，劃痕實驗可誘導反應性星形膠質細胞IKCa通道表達上調，阻斷IKCa通道，可抑制劃痕引起的星形膠質細胞增殖和遷移[32]。

8 IKCa通道與血管生成

有研究證實，IKCa通道對某些因素的響應參與血管生成，如血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）[33]。

Yang等[34]研究發(fā)現，IKCa通道參與EGF刺激人臍靜脈內皮細胞的增殖，遷移和小管形成過程。在小鼠堿燒傷角膜模型中，TRAM-34可抑制EGF誘導的角膜血管生成。

9 IKCa通道與纖維細胞遷移

纖維細胞多存在于外周血及結締組織中。Albrecht等[35]首先發(fā)現成纖維細胞的遷移活動需要鉀通道參與。Glenn等[36]從健康受試者和哮喘患者的外周血中分離培養(yǎng)纖維細胞，均檢測到IKCa通道的表達，且IKCa通道特異性阻滯劑可顯著抑制纖維細胞的遷移。

10 總結與展望

細胞遷移對多種生理或病理過程有重要的意義，如本文所述，研究IKCa鉀通道對細胞遷移的調控作用具有重要理論價值和臨床意義。但目前關于IKCa通道在細胞遷移中的作用研究尚有不足，例如，IKCa通道參與細胞遷移的細胞種類研究相對局限；IKCa通道影響細胞內Ca2+具體機制少有深入研究；參與IKCa通道影響細胞遷移的胞內信號通路相關研究較少等。血管壁干/祖細胞的遷移、增殖、分化活動在血管重塑中起著重要作用，盡管KCa通道在部分細胞遷移方面已有研究報道，但其在血管壁SCA1+細胞相關方面缺如。目前，本課題組的研究已經證實血管壁SCA1+細胞上有IKCa通道和SKCa通道表達。探明KCa通道在血管壁SCA1+細胞活動中的作用，對血管重塑調控機制的闡釋、疾病治療和藥物篩選有著重要意義。