舒敏思 付天明 高春元

（1.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，四川 成都 610100；2.成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心，四川 成都610100）

基因異常所致的遺傳性疾病是重要的出生缺陷（Birth defects）類型[1,2]。骨骼發(fā)育異常作為常見(jiàn)的出生缺陷病因復(fù)雜，目前研究顯示其與眾多染色體異常及基因缺陷相關(guān)，具有一定的異質(zhì)性。由于骨骼異常在新生兒中具有較高的發(fā)病率，而許多致病原因尚未明確，同時(shí)缺乏有效的治療方法，所以成為致病、致殘的重要原因，其病理機(jī)制也受到學(xué)界的廣泛持續(xù)關(guān)注。

近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，SLC35D1基因與骨骼及其他眾多組織發(fā)育異常存在緊密的聯(lián)系，這為進(jìn)一步探求部分出生缺陷相關(guān)機(jī)理提供了新的思路和方向。

1 基因定位

SLC35D1基因全稱為溶質(zhì)UDP-葡糖醛酸/UDP-N-乙酰半乳糖胺雙轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員D1編碼基因（Solute Carrier Family 35 Member D1,SLC35D1），細(xì)胞遺傳學(xué)定位在在1p31.3區(qū)域。

2 基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

SLC35D1基因長(zhǎng)度為55066個(gè)堿基（Bases），有15個(gè)外顯子，mRNA長(zhǎng)度為 6193個(gè)堿基對(duì)（bp），編碼355個(gè)氨基酸，分子量39240道爾頓（Da）。

3 基因功能

SLC35D1基因是一種蛋白質(zhì)編碼基因，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、細(xì)胞膜等部位，在肝臟、結(jié)腸等臟器中高度表達(dá)，與TBC1D22A、MON2、TBC1D22B等基因交互作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成；也可編輯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。該蛋白存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝通通路、卟啉和葉綠素代謝通路、葡萄糖、膽汁酸鹽，金屬離子、胺類、維生素、核苷等轉(zhuǎn)運(yùn)而參與人體正常的新陳代謝，可將合成硫酸軟骨素所需的底物從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，參與硫酸軟骨素的生物合成，這對(duì)于軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的形成和正常的骨骼發(fā)育很重要[3-8]。我國(guó)學(xué)者姚永剛教授課題組研究顯示該基因參與了自身免疫功能的調(diào)節(jié)[9]，與該基因非常重要的同源基因是SLC35D2。

4 基因突變與疾病的關(guān)系

4.1 基因突變

目前發(fā)現(xiàn)SLC35D1基因至少存在7種突變，突變類型有錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪切位點(diǎn)突變、片段缺失、片段插入、復(fù)雜的重排。

Hiraoka等人在SLC35D1基因敲除小鼠中觀察到與嚴(yán)重脊柱發(fā)育不良疾病相似的動(dòng)物模型，觀察到在SLC35D1基因突變中包含了1例移碼突變，1例無(wú)義突變和1個(gè)剪接位點(diǎn)突變，這些突變均導(dǎo)致了蛋白功能缺失，硫酸軟骨素鏈縮短，引起骺端軟骨的功能性細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，造成骨骼發(fā)育不良。這些小鼠表現(xiàn)出頂臀長(zhǎng)減小，短四肢，短鼻，突舌，窄胸，凸腹，顱面骨發(fā)育不全，椎骨體扁平，髂骨縱向短等，同時(shí)絕大多數(shù)小鼠在新生兒期死亡[3]。

Furuichi等人在5個(gè)患者家系的3個(gè)患者中檢測(cè)出了SLC35D1基因4個(gè)新的突變，包含1個(gè)無(wú)義突變、1個(gè)剪接位點(diǎn)突變、1個(gè)片段缺失和1個(gè)錯(cuò)義突變。其家系分析成員也表現(xiàn)出顯著的附肢骨骼形態(tài)異常，軸向骨骼形態(tài)異常，骨質(zhì)異常骨化，骨骼結(jié)構(gòu)紊亂[10]。2016年我國(guó)學(xué)者姚永剛教授課題組研究顯示該基因突變可能導(dǎo)致麻風(fēng)病[9]。2020年國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)SLC35D1移碼突變可導(dǎo)致犬的顱下頜骨?。–raniomandibular osteopathy，CMO）[11]。

4.2 基因突變所致疾病

4.2.1 蝸牛樣骨盆發(fā)育異常

蝸牛樣骨盆發(fā)育異常（Schneckenbecken Dysplasia，SHNKND）（OMIM:269250）是一種罕見(jiàn)的新生兒致命性常染色體隱性遺傳性骨骼發(fā)育不良，以蝸牛樣結(jié)構(gòu)的髂骨，短肢侏儒癥，短肋骨，扁平椎體及顴骨，啞鈴狀長(zhǎng)骨，踝骨過(guò)早骨化，巨頭畸形，短頸以及胸廓狹窄等為典型影像學(xué)表現(xiàn)。目前已有20多例病例報(bào)道，與此疾病相關(guān)的基因包括SLC35D1，INPPL1，STS等。ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)顯示SNP位點(diǎn)rs137853111、rs267607062、rs267607063的堿基改變與此疾病有關(guān)，而rs1553268935位點(diǎn)意義不明，rs143218310位點(diǎn)致病性尚存在爭(zhēng)議[10,12]。

4.2.2 纖維軟骨增生

纖維軟骨增生（Fibrochondrogenesis）是一種罕見(jiàn)的新生兒致死性根狀軟骨發(fā)育不良。目前報(bào)道病例共11起，受累組織包括骨、肺和眼等，最主要的表型是面中部扁平，小鼻，鼻孔前傾，小嘴巴，長(zhǎng)上唇，短頸，眼突，肢體短缺，可伴有視網(wǎng)膜穿孔，腭裂，小下頜，水腫等。手和腳一般相對(duì)正常，受影響的嬰兒胸部非常狹窄，從而限制了肺部的正常發(fā)育，除了臍膨出外一般沒(méi)有內(nèi)臟結(jié)構(gòu)異常，大多數(shù)患兒在出生后不久死于呼吸衰竭，少數(shù)患者可度過(guò)童年。此疾病可能為常染色體隱性遺傳病。據(jù)報(bào)道在一個(gè)近親家庭中受影響的男性雙胞胎呈現(xiàn)出相似的兩性發(fā)育異常，與此疾病相關(guān)的基因包括COL11A1，COL11A2，BMP2，BMP6，SLC35D1，CD44，ENG，BMP4等。磷脂酶-C途徑、核轉(zhuǎn)錄因子KB家族等信號(hào)通路參與了此疾病的發(fā)生[4,10]。

4.2.3 麻風(fēng)病3型

麻風(fēng)病3型（Leprosy 3, LPRS3）（OMIM:246300）是一種原發(fā)性細(xì)菌感染性疾病，麻風(fēng)分枝桿菌可寄居于上呼吸道粘膜、眼前房或睪丸等部位，一般通過(guò)含有病菌的鼻腔和口腔粘膜氣溶膠進(jìn)行傳播。感染癥狀包括皮膚病變，感覺(jué)喪失，運(yùn)動(dòng)功能喪失及眼部損傷甚至失明等。與此疾病相關(guān)的基因包括TLR2，LPRS，LPRS6，MLLT1，SDHD，SLC11A1，LACC1，PACRG，TNF，IL2等。Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及同種異體移植物排斥反應(yīng)均參與該病的發(fā)生[9]。

4.2.4 乳腺導(dǎo)管癌

乳腺導(dǎo)管癌（Breast Ductal Carcinoma）（OMIM:246300）是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。目前已知的與之相關(guān)的重要基因包括RAD54L，ZFAS1，ERBB2，ESR1，TP53，CDH1，PGR，EGFR，CCND1，CTSD 等。ERK信號(hào)通路及Akt信號(hào)通路參與了此疾病的發(fā)生。受累組織包括乳腺、淋巴結(jié)和肝臟等，還表現(xiàn)為食管鱗狀細(xì)胞遷移減少和活力下降。SLC35D1可能與乳腺導(dǎo)管癌等腫瘤疾病發(fā)生相關(guān)[13-15]。

4.2.5 漢森病

漢森?。℉ansen's Disease）是一種罕見(jiàn)的細(xì)菌感染性疾病，可導(dǎo)致皮膚、神經(jīng)和粘膜等組織受累。常見(jiàn)癥狀包括皮膚損傷，肌肉無(wú)力或癱瘓，眼睛失明，流鼻血，手、腳和腿部麻木等。目前研究顯示與漢森氏病相關(guān)的基因包括ERBB2，PARL，PINK1，LRRK2，OPA1等。最近研究顯示SLC35D1在受累皮損組織中存在更多的稀有錯(cuò)義突變，預(yù)測(cè)分析顯示這些突變具有潛在致病性，提示SLC35D1可能是此病的易感基因[9]。

5 展望

《健康中國(guó)行動(dòng)（2019—2030年）》婦幼健康促進(jìn)行動(dòng)明確指出出生缺陷不僅嚴(yán)重影響兒童的生命健康和生活質(zhì)量，而且影響人口健康素質(zhì)。出生缺陷是致殘、致貧的重要原因，也是全世界共同面對(duì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。在2020年2月，中國(guó)人社部批準(zhǔn)將“出生缺陷防控咨詢師”作為一個(gè)新的職業(yè)，正式納入國(guó)家職業(yè)分類目錄，這足以看出國(guó)家及各級(jí)政府對(duì)出生缺陷防控工作的高度重視和關(guān)切[16]。成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院出生缺陷防控團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期開(kāi)展國(guó)內(nèi)外及區(qū)域內(nèi)的出生缺陷防控合作，完善了出生缺陷三級(jí)預(yù)防的閉環(huán)網(wǎng)絡(luò)[17-24]，并作為中國(guó)出生缺陷防控咨詢師新職業(yè)的典型案例受到國(guó)內(nèi)重要媒體的肯定報(bào)道[25]。然而目前我們所掌握的出生缺陷致病原因諸如SLC35D1基因突變等只是眾多致病原因中的冰山一角，隨著全外顯子測(cè)序及全基因組測(cè)序技術(shù)在產(chǎn)前診斷及新生兒遺傳代謝病等領(lǐng)域的廣泛使用，有越來(lái)越多的異?；蚧蚱渫蛔兾稽c(diǎn)被我們發(fā)現(xiàn)，然而其是否致病或僅僅是無(wú)義突變?nèi)匀恍枰嗟呐R床證據(jù)及功能學(xué)研究加以證實(shí)。出生缺陷防控之路任重而道遠(yuǎn)，但我們將不懈努力。