朱 延 綜述 徐 健 審校

心房顫動(dòng)是最為常見的心率失常，發(fā)病率隨年齡增長而上升。房顫按持續(xù)時(shí)間可分為陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫和永久性房顫，其中陣發(fā)性房顫最為常見，占25%～60%[1]。中國相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，房顫患病率達(dá)0.77%，估計(jì)患病人數(shù)800萬[2]。房顫患者具有較高的缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗栓共識(shí)的回顧性研究[3]顯示，>75歲的患者處于血栓栓塞高危狀態(tài)，如不行抗凝治療，患者缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將增加5倍以上。心房顫動(dòng)的發(fā)生與能量代謝密切相關(guān)，心肌纖維化、能量代謝失衡等原因可能是房顫發(fā)生、維持及心肌重構(gòu)的原因[4]。然而目前房顫與心肌重構(gòu)機(jī)制尚不完全清楚，現(xiàn)對近年相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)行回顧，為房顫的防治提供依據(jù)。

1 能量代謝異常

1.1 心臟能量代謝心臟是高耗能器官，正常的能量供應(yīng)是保障心肌功能的基礎(chǔ)。正常情況下，心臟所需能量的70%來源于脂肪酸β氧化，葡萄糖代謝提供的能量所占比例較低，占10%～30%，其余能量代謝來源于乳酸、酮體和氨基酸代謝等，表現(xiàn)出“雜食性”特征[5]。與葡萄糖相比，脂代謝可產(chǎn)生更多的ATP，但在慢性缺氧及心力衰竭的患者中，心臟能量代謝葡萄糖利用增高。近年研究[6]顯示，在房顫發(fā)生后，短時(shí)間內(nèi)即可出現(xiàn)能量代謝的異常，包括心肌細(xì)胞磷酸化水平降低，葡萄糖氧化關(guān)鍵酶上調(diào)，可能是心房心肌重構(gòu)的基礎(chǔ)，被稱為“代謝性重構(gòu)”。在房顫的動(dòng)物模型及人體研究[7-8]中顯示，心房心肌細(xì)胞能量出現(xiàn)代謝失調(diào)，其發(fā)生機(jī)制與腺嘌呤核苷酸減少、能量代謝相關(guān)的酶活性減低、高能磷酸鹽減少及線粒體氧化調(diào)節(jié)相關(guān)。上述過程可導(dǎo)致心房的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)疾病的進(jìn)展并導(dǎo)致不良的臨床后果。

1.2 能量代謝異常與電重構(gòu)電重構(gòu)的主要特征為動(dòng)作電位時(shí)程和心房有效不應(yīng)期縮短。房顫相關(guān)的臨床研究[9]顯示，即便是一過性房顫，也可出現(xiàn)心房收縮力的快速降低，降低心肌耗能，維持能量供需平衡。實(shí)際上，所有的Ca2+依賴性所導(dǎo)致的心率失常均可描述為“電不穩(wěn)定性”。心肌內(nèi)Ca2+水平和ADP對線粒體能量產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)，ADP通過丙酮酸脫氫酶與Kreb循環(huán)的限速酶的激活促進(jìn)氧化磷酸化，促進(jìn)ATP的生成。研究[10]顯示，在心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)，能量代謝發(fā)生改變，Ca2+水平超載，引發(fā)心房電重構(gòu)，而給予房顫患者心房組織的電刺激后，可出現(xiàn)線粒體腫脹，呼吸功能減弱。

1.3 能量代謝異常與結(jié)構(gòu)重構(gòu)結(jié)構(gòu)重構(gòu)包括組織結(jié)構(gòu)水平變化及心肌超微結(jié)構(gòu)變化。其中組織結(jié)構(gòu)變化可影響傳導(dǎo)，而超聲結(jié)構(gòu)的變化可導(dǎo)致心肌細(xì)胞糖原積累、線粒體結(jié)構(gòu)及功能改變，并導(dǎo)致細(xì)胞收縮能力降低。心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化的發(fā)生先于組織結(jié)構(gòu)，且與能量產(chǎn)生代謝異常水平相關(guān)[11]。Saeedi et al[12]對山羊的房顫模型研究顯示，大部分心房心肌細(xì)胞均出現(xiàn)肌原纖維的減少、肌質(zhì)網(wǎng)的碎片及糖原貯存顆粒堆積，同時(shí)伴有染色質(zhì)的擴(kuò)散；房顫發(fā)生后心房心肌細(xì)胞數(shù)量增多但平均體積降低，提示線粒體出現(xiàn)裂變可能。房顫患者心肌組織學(xué)的研究顯示，糖代謝相關(guān)基因表達(dá)上升，且脂質(zhì)沉積、三酰甘油及脂肪分化相關(guān)蛋白、糖原沉積增加，且上述基因或分子異常程度與心肌纖維化及心肌重構(gòu)進(jìn)程相關(guān)，進(jìn)一步提示房顫患者心房心肌細(xì)胞普遍存在能量代謝異常，且在心肌重構(gòu)中可能扮演著重要角色[13]。此外，與竇性心律相比，房顫患者心肌蛋白Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶表達(dá)出現(xiàn)上升。Shirihai et al[14]的研究顯示，心肌能量代謝異?？杉せ顚?dǎo)致心肌壞死和心肌病相關(guān)的氧化還原信號(hào)的激活，誘發(fā)組織炎性反應(yīng)，造成心肌細(xì)胞凋亡、肥大及成纖維細(xì)胞的活化，加速心肌重構(gòu)，可能是房顫導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)發(fā)生進(jìn)展的重要機(jī)制。

1.4 心肌能量代謝重構(gòu)阻斷及臨床效果改善心肌能量代謝重構(gòu)是房顫治療的關(guān)鍵，近年相關(guān)藥物也得到了廣泛的應(yīng)用，并被證實(shí)可有效延緩心肌重構(gòu)，降低心力衰竭、缺血性腦卒中等不良事件的發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)了能量代謝異常在心肌重構(gòu)的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。目前，臨床改善心肌能量代謝的主要方法包括抑制脂肪酸氧化、激活丙酮酸脫氫酶、促進(jìn)葡萄糖氧化及調(diào)節(jié)代謝底物等。脂肪酸氧化抑制劑代表性藥物為曲美他嗪，可有效實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)[15]；研究[16]顯示，使用曲美他嗪可將房顫患者磷酸肌酸與三磷酸腺苷比值提升33%。二氯乙酸為丙酮酸脫氫酶激活劑，可降低心肌耗氧量，改善心室功能。底物代謝物常用D-核糖，心肌缺血的動(dòng)物模型研究[17]顯示，其可補(bǔ)充心肌細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽，加速缺血后心臟功能恢復(fù)，對心肌重構(gòu)的預(yù)防具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

2 氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)

炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激與房顫發(fā)生發(fā)展的關(guān)系在近年也得到廣泛的研究，二者可共同促進(jìn)心肌重構(gòu)，在房顫發(fā)生發(fā)展過程中可涉及多種炎癥細(xì)胞及炎性因子在心肌組織的表達(dá)改變，包括中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、同型半胱氨酸、高敏反應(yīng)蛋白等[18]。在房顫相關(guān)疾病中，如動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、缺血性腦卒中等，均可發(fā)現(xiàn)不同程度的炎癥反應(yīng)，一般認(rèn)為炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了血管內(nèi)皮的損傷，促進(jìn)了血管硬化，是粥樣硬化及缺血性腦卒中等的病理生理基礎(chǔ)。炎性機(jī)制在心血管疾病發(fā)展中的作用已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可，但其是否參與了房顫發(fā)生及房顫導(dǎo)致心肌重構(gòu)還未得到廣泛肯定。盡管房顫發(fā)生后可普遍出現(xiàn)炎性反應(yīng)及炎性細(xì)胞的浸潤，且其可隨著房顫疾病進(jìn)展及心肌重構(gòu)加劇出現(xiàn)上升，但其與房顫及其導(dǎo)致的心肌重構(gòu)的因果關(guān)聯(lián)尚不確定，炎癥控制是否可成為房顫干預(yù)方案也尚需研究。

2.1 房顫與炎癥機(jī)制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)可能是房顫發(fā)生的重要機(jī)制。研究[19]顯示，孤立性房顫患者中超過60%的心肌細(xì)胞存在炎癥浸潤、細(xì)胞壞死與纖維。日本的一項(xiàng)研究[20]顯示，陣發(fā)性房顫患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)及超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)等促炎因子表達(dá)上升，且在房顫發(fā)生后2周內(nèi)維持在較高水平。在眾多炎癥因子中，CRP在房顫中的異常表達(dá)及淋巴細(xì)胞比值上升得到了較為廣泛的證實(shí)；近年，半乳糖凝集素3 、基質(zhì)金屬蛋白酶9、脂質(zhì)蛋白2、N型前肽Ⅲ型膠原等也被證實(shí)廣泛參與了心肌組織的炎癥反應(yīng)[21]。其中，N型前肽Ⅲ型膠原是一種膠原相關(guān)炎性因子，已被作為炎癥纖維化過程的標(biāo)志物，在臨床研究中得到廣泛應(yīng)用[22]。但炎癥反應(yīng)與房顫的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步證實(shí)，即到底是房顫導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)的發(fā)生還是炎癥反應(yīng)促進(jìn)了房顫的進(jìn)展，臨床尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。Sonmez et al[23]將半乳糖凝集素3、基質(zhì)金屬蛋白酶9 、脂質(zhì)蛋白2、N型前肽Ⅲ型膠原等炎癥因子聯(lián)合與左心房容積指數(shù)進(jìn)行配對，結(jié)果顯示上述因子與左心房容積指數(shù)呈正相關(guān)，其對心房重構(gòu)具有預(yù)測價(jià)值。國內(nèi)張靜 等[24]的研究顯示，hs-CRP、同型半胱氨酸水平與房顫負(fù)荷相關(guān)，可用于預(yù)測房顫疾病嚴(yán)重程度，且炎癥因素、氧化應(yīng)激參與了心肌重構(gòu)，在房顫維持中發(fā)揮著重要作用。目前，更多研究傾向于證實(shí)房顫與炎癥反應(yīng)存在相互促進(jìn)的關(guān)系，炎癥機(jī)制在房顫及心肌重構(gòu)中扮演著重要角色。

2.2 炎癥反應(yīng)與心肌纖維化、心肌重構(gòu)心肌纖維化時(shí)心肌重構(gòu)的標(biāo)志性事件。研究[25]顯示，單核-巨噬細(xì)胞在炎癥因子的激活下可誘發(fā)心肌纖維化，并參與到心肌重構(gòu)的最終階段，且該過程中成纖維細(xì)胞的激活是最為重要的環(huán)節(jié)。心肌成纖維由α平滑肌蛋白組成，其在炎性細(xì)胞聚焦、纖維組織增生發(fā)揮著重要作用。針對房顫患者左心耳組織學(xué)的研究顯示，α平滑肌蛋白在組織中表達(dá)顯著增加，提示心肌成纖維細(xì)胞在房顫患者心肌組織廣泛存在。Zhang et al[26]的研究顯示，黏著斑激酶可通過轉(zhuǎn)化生長因子β1途徑調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞分化，導(dǎo)致α平滑肌蛋白表達(dá)上升。心肌纖維化小鼠模型的研究[27]顯示，纖維化心肌組織中轉(zhuǎn)化生長因子β、半乳糖凝集素3、膠原蛋白Ⅰ及瘦素的表達(dá)增加，且給予外源性瘦素可提升上述炎癥因子的表達(dá)水平，是心肌炎癥纖維化的基礎(chǔ)?？傮w而言，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激不僅可促進(jìn)房顫的發(fā)生，其也是心肌纖維化及心肌重構(gòu)的基礎(chǔ)，炎癥干預(yù)可能對于房顫及進(jìn)展的防治具有重要意義。

3 微小RNA在心房顫動(dòng)心肌重構(gòu)中的作用

微小RNA(micro-RNA，miRNA)是廣泛存在于真核生物的小分子RNA，長度約為19～23 bp。成熟的miRNA可調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究[28]顯示，miRNA參與的基因表達(dá)調(diào)控超過30%。近年研究顯示，miRNA在心肌電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)中扮演著重要角色，參與了房顫的發(fā)生及維持，有望成為房顫監(jiān)測及干預(yù)的標(biāo)志物。

3.1 miRNA與心房電重構(gòu)已知心肌細(xì)胞膜存在多種離子通道，包括IK、ICa、INa等，上述通道開放及功能平衡是心臟功能維持的基礎(chǔ)。研究[29]顯示，房顫患者心肌組織miRNA-1表達(dá)下降幅度超過80%，且已經(jīng)證實(shí)miRNA-1可通過靶向通道IK1和連接蛋白43聯(lián)合作用導(dǎo)致房顫的生理變化。最近也有研究者提出，miRNA-1可調(diào)節(jié)Ca2+通道蛋白質(zhì)表達(dá)水平，減少肌漿網(wǎng)Ca2+釋放，進(jìn)一步證實(shí)miRNA-1在房顫患者電重構(gòu)中扮演著重要角色[30]。近年研究[31]顯示，慢性房顫患者心肌細(xì)胞中miRNA-21的表達(dá)上升，可導(dǎo)致一種電壓依賴的鈣通道亞基蛋白表達(dá)下降，特別是1αC (CAC-NA1C)和β2 (CACNB2)，導(dǎo)致L-型電流減少，促進(jìn)心肌纖維化，加速心肌電重構(gòu)。此外，miRNA-26也被發(fā)現(xiàn)在房顫患者及動(dòng)物模型中表達(dá)下降，其可調(diào)控Kir2.1表達(dá)導(dǎo)致IK1表達(dá)失調(diào)，增加房顫易感性，也可能在房顫患者的電重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用[32]。

3.2 miRNA與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)上文中已經(jīng)說明心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志時(shí)間是心肌纖維化，主要表現(xiàn)為間質(zhì)中膠原合成增加，不同類型膠原的比例失調(diào)與排列紊亂。已有研究證實(shí)，房顫患者心肌存在心肌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)水平上發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括Ⅰ、Ⅲ型膠原，纖維連結(jié)蛋白，層粘連蛋白等。其中細(xì)胞外基質(zhì)變化是心肌重構(gòu)過程中的一種病態(tài)反應(yīng)。 miRNA-1不僅參與了房顫發(fā)生后的心肌電重構(gòu)，其還可通過調(diào)控靶蛋白Fibullin-2 表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，促進(jìn)心肌纖維化，并最終誘導(dǎo)心肌重構(gòu)[33]。此外，miRNA-21也被證實(shí)可參與心肌的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，其可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的存活及生長因子的分泌來調(diào)節(jié)心肌纖維化進(jìn)程[34]。近年的一項(xiàng)研究[31]顯示，miRNA-21可抑制DUSP8蛋白表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對JNK與p38絲裂原活化蛋白激酶的負(fù)向調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞纖維膠原合成，促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)程。da Silva et al[35]的研究顯示，miRNA-30和miRNA-133在心室肥厚纖維化組織中出現(xiàn)顯著上升，二者與結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)表達(dá)增加有關(guān)，可能具有促進(jìn)膠原合成參與心肌纖維化的效應(yīng)。此外，miRNA-30和miRNA-133也被證實(shí)可直接參與結(jié)締組織生長因子基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與心肌纖維化[36]。miRNA-590也被證實(shí)可參與心房結(jié)構(gòu)重塑并促進(jìn)房顫的發(fā)生。動(dòng)物研究[37]顯示，尼古丁刺激下心房可增加膠原的產(chǎn)生，而經(jīng)尼古丁處理后的心肌低表達(dá)的miRNA-133與miRNA-590可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)及TGF-β1受體Ⅱ，提示尼古丁誘導(dǎo)的心肌纖維化可能與miRNA-133、miRNA-590的表達(dá)相關(guān)，即尼古丁下調(diào)抗纖維化miRNA產(chǎn)生，促進(jìn)纖維化進(jìn)程。

4 小結(jié)與展望

房顫及其相關(guān)的心肌重構(gòu)可造成多種嚴(yán)重的心血管不良時(shí)間，其防治對減少心血管疾病死亡具有重要意義。房顫導(dǎo)致的心肌重構(gòu)可涉及多種機(jī)制，包括能量代謝異常、代謝物沉積、氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制等。明確房顫發(fā)生及心肌重構(gòu)機(jī)制是預(yù)防及延緩疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)，未來有待進(jìn)一步通過基礎(chǔ)及臨床研究明確上述機(jī)制在心肌重構(gòu)的因果關(guān)系，并以此為依據(jù)開發(fā)臨床應(yīng)用方案，輔助房顫及相關(guān)疾病的防治，減少疾病傷殘及死亡。