靳園園,任紅霞,吳曉霞,趙寶紅

(山西省兒童醫(yī)院,山西 太原 030001)

膽道閉鎖(Biliary atresia，BA)是以肝內(nèi)外膽管進行性炎癥、纖維性梗阻、肝內(nèi)膽汁淤積及進行性肝纖維化為主要特征的嬰幼兒肝膽疾病[1]，若不手術(shù)，患兒通常在2歲前死亡。其中以Ⅲ型BA(肝門部閉鎖)最為常見，kasai手術(shù)是治療BA的首選治療方案[2]。然而，BA術(shù)后患兒自體肝生存率仍不理想，有報道20年自體肝生存率不足30%，30年自體肝生存率僅10%[3,4]。影響B(tài)A自體肝生存時間的因素很多，目前有關(guān)不同抗生素治療方案對BA患兒的自體肝生存時間分析未見報道。本研究探討Ⅲ型膽道閉鎖Kasai術(shù)后不同抗生素方案患兒的自體肝生存時間，為不同抗生素療效提供循證醫(yī)學判定。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析山西省兒童醫(yī)院2009年1月～2017年7月94例因Ⅲ型膽道閉鎖行Kasai手術(shù)的臨床資料及隨訪資料。其中男44例，女50例，手術(shù)日齡32～102天。所有患兒均經(jīng)腹腔鏡輔助下膽道造影明確診斷Ⅲ膽道閉鎖，開腹Kasai手術(shù)均由同一名經(jīng)驗豐富的主任醫(yī)師完成。

1.2 分組

根據(jù)術(shù)后應用抗生素種類分為頭孢類組和碳青霉烯組。根據(jù)手術(shù)時日齡分為：≤45 d組，45～90 d組和≥90 d組。根據(jù)術(shù)后激素使用方案分為低劑量組(術(shù)后5～7 d開始靜脈滴注甲基強的松龍20 mg/d，每3 d減量至5 mg/d，每次減少5 mg，再予以口服甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1，連續(xù)8～12周)和高劑量組[7](術(shù)后5～7 d開始靜脈滴注甲基強的松龍10、8、6、5、4、3、2 mg·kg-1·d-1，共7 d，再予口服甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1，連續(xù)8～12周)。

1.3 隨訪

采用術(shù)后門診復查、電話等方式隨訪，內(nèi)容包括體格檢查、實驗室檢查及腹部B超等，記錄術(shù)后退黃情況、膽管炎發(fā)作情況等。

膽道閉鎖術(shù)后膽管炎的臨床診斷標準包括：無其他部位感染的發(fā)熱(>38 ℃)或表現(xiàn)為弛張熱，皮膚鞏膜黃染加深或大便顏色變淺，呈白陶土色或小便呈濃茶色，總膽紅素再次升高>25%。B超顯示肝內(nèi)膽管壁增厚、粗糙。

術(shù)后黃疸消退定義為術(shù)后3月內(nèi)總膽紅素水平是否低于20 μmol/；早期膽管炎定義為術(shù)后1月內(nèi)是否發(fā)生膽管炎。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用卡方檢驗進行兩組率的比較；計數(shù)資料采用兩獨立樣本t檢驗。采用Kaplan-Meier法計算各組的平均NLS時間、繪制生存曲線并進行Log-rank檢驗。

2 結(jié)果

94例患兒中，頭孢組43例，碳青霉烯組51例，2組NLS率分別為41.86%(18/43)和41.18%(21/52)。術(shù)后4周兩組手術(shù)年齡分組、性別及激素方案比例無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組術(shù)后黃疸消退比例、早期膽管炎發(fā)生率及2年NLS生存率均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。使用碳青霉烯組平均自體肝生存時間較頭孢組延長，但兩組生存曲線差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

膽道閉鎖是嚴重威脅患兒生命的梗阻性黃疸疾病。Lampela等[5]研究表明雖然成功實施Kasai手術(shù)能夠解除膽汁淤積及減輕門管區(qū)炎癥,但是肝臟纖維化仍然持續(xù)進展。據(jù)文獻報道[6]，kasai術(shù)后20年自體肝存活率我國為29.7%。目前影響膽道閉鎖術(shù)后生存因素的研究著重關(guān)注手術(shù)和治療本身，如手術(shù)時日齡、激素方案、是否巨細胞病毒感染、肝纖維化程度、術(shù)后早期發(fā)生膽管炎等，但不同抗生素治療方案是否影響kasai術(shù)后自體肝生存率，國內(nèi)較少有研究報道。

膽管炎作為Kasai術(shù)后最常見又難以處理的并發(fā)癥，嚴重影響患兒生活質(zhì)量。反復發(fā)作的膽管炎將對肝臟造成持續(xù)性損害,加速肝硬化過程,導致自體肝生存時間縮短[7]。膽管炎發(fā)病機制尚不明確，目前被廣泛認同的是肝內(nèi)膽管發(fā)育障礙、膽管損傷、腸道微生物的遷移及長期使用抗生素使患兒免疫力低下，術(shù)后預防應用抗生素的目的主要是預防膽管炎的發(fā)生。目前我國對于預防和治療膽管炎多為經(jīng)驗性用藥，頭孢類及碳青霉烯類抗生素已作為Kasai術(shù)后抗生素的一線用藥。山西省兒童醫(yī)院也按照膽道閉鎖診斷與治療指南(2018年)[2]，同時根據(jù)患兒的體溫、白細胞計數(shù)、C反應蛋白、黃疸消退情況等經(jīng)驗性選用頭孢類或碳氫酶希類抗生素。

龐文博等[8]認為使用強力抗生素和免疫調(diào)節(jié)治療可有效預防膽道閉鎖kasai術(shù)后近期膽管炎的發(fā)生。國內(nèi)外有報道Kasai術(shù)后反復發(fā)作膽管炎患兒，美羅培南可作為經(jīng)驗首選用藥[9]。但隨著膽管炎發(fā)作次數(shù)的增多，細菌譜變化和抗生素耐藥等問題日益突出，如何選擇合適的抗生素成為治療膽管炎的關(guān)鍵。近年來，由于碳青霉烯類藥物在臨床治療中的廣泛使用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)相關(guān)的細菌感染已經(jīng)成為威脅人體健康的一個非常重要的因素。研究表明，CRKP可引起嚴重的院內(nèi)感染，隨著患者住院時間的延長，其死亡率逐漸增加。CRKP感染患者的病情危重，但治療選擇卻極其有限[10]。山西省兒童醫(yī)院有一例Kasai患兒因合并耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染敗血癥無法控制而行肝移植治療。

另一方面，是否Kasai術(shù)后選用更高級抗生素自體肝生存時間就越長？，2年自體肝生存作為Kasai手術(shù)的主要評價指標，本研究發(fā)現(xiàn)頭孢組43例，碳青霉烯組51例，2組NLS率分別為41.86(18/43)和41.18%(21/52),明顯低于我國膽道閉鎖的2年自體肝生存率(50%)，分析可能與部分家長術(shù)后放棄治療，依從性差有關(guān)。雖然碳青霉烯類抗生素在一定程度上延長了術(shù)后自體肝生存時間,但總體自體肝生存狀況并沒有得到根本改善。兩組術(shù)后黃疸消退比例、早期膽管炎發(fā)生率及2年NLS生存率均無明顯差異，但仍需遠期隨訪療效。

綜上所述，Kasai術(shù)后不同的抗生素治療方案對近期療效無明顯差異，本研究屬于回顧性研究，由于存在失訪，結(jié)果可能存在偏倚。如何根據(jù)患兒膽管炎程度進行針對性治療，以改善膽道閉鎖術(shù)后膽管炎的治療效果，延長患兒自體肝生存率，降低嚴重抗生素耐藥反應，仍需大規(guī)模、多中心研究。