李志華，王小艷，李曉峰，周楠楠，李 磊

河南大學淮河醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南 開封475000

膿毒癥是感染后宿主反應失調(diào)引起的器官功能障礙，病死率高達25%～30%[1]，其進行性加重可以快速進展為膿毒性休克、多臟器功能衰竭[2]，成為ICU 病房內(nèi)主要的死亡原因[3]。目前還沒有明確的診斷標準，沒有篩選、評估和優(yōu)化其治療的工具，而且沒有明確的方法來預測患者的預后[1]。

目前近百種生物標志物被提出有助于評估膿毒癥患者的死亡率[4]。本研究采用前瞻性隊列研究方法分析收入我院RICU 的膿毒癥患者的臨床資料，比較suPAR 聯(lián)合PCT 在評估膿毒癥患者預后的意義，了解其在膿毒癥患者病情評估及預后判斷方面的價值，并在使用生物標志物的同時增加APACHE Ⅱ評分，來評判是否會增加其準確性。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組

參照2016年“拯救膿毒癥運動”的定義和診斷標準[5]以及急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHEⅡ評分)標準[6]。排除既往存在惡性腫瘤或長期服用激素，以及患者拒絕參與本實驗，2018年7月至2019年7月收住我院RICU 的70名危重癥患者納入該研究。并根據(jù)疾病嚴重程度分為膿毒癥組(49例)及膿毒性休克組(21例)，根據(jù)28 d預后情況分為存活組(47例)和死亡組(23例)。本實驗排除標準為:甲狀腺功能異常者；腫瘤患者；處于免疫抑制狀態(tài)(如長期應用激素治療)和骨髓移植或器官移植患者。

1.2 觀察指標及檢測方法

對于診斷為膿毒癥的患者，收集其年齡、性別等一般資料，進行APACHE Ⅱ評分，并于24 h內(nèi)進行常規(guī)感染篩查:測定患者入院當天血清PCT、血漿suPAR 各指標，并隨訪28 d以上，記錄隨訪期間死于膿毒癥及其并發(fā)癥的例數(shù)。采用雙抗夾心免疫發(fā)光法半定量檢測PCT(試劑盒購自德國羅氏診斷公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血漿su-PAR(試劑盒購自丹麥ViroGates公司)，具體檢測方法按照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS 22.0軟件分析，正態(tài)分布的資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(M，P25，P75)表示。不同感染程度之間的各指標的比較采用Kruskal Wallis檢驗；預后不同的兩組患者之間的比較采用t檢驗(服從正態(tài)分布)或者非參數(shù)檢驗(服從偏態(tài)分布)。運用受試者工作特征曲線(ROC 曲錢)分析法評價血漿su PAR、PCT、su-PAR+PCT 及suPAR+PCT+APACHE Ⅱ評分對膿毒癥患者預后的評判價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

70例膿毒癥患者中，膿毒癥組女29 例、男20例，平均年齡為(70.5±2.1)歲；膿毒性休克組女13例、男8例，平均年齡為(63.8±4.3)歲。肌酐、膽紅素、乳酸水平經(jīng)檢驗呈正態(tài)分布，2組患者年齡、性別比例及感染來源差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而APACHE Ⅱ評分、28 d死亡率的比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(見表1)。

2.2 各組患者suPAR、PCT 水平及APACHEⅡ評分的比較

根據(jù)病情嚴重程度將研究對象分為膿毒癥組和膿毒性休克組，各組之間收治入RICU 第1天血漿suPAR、血清PCT 及APACHE Ⅱ評分的對比見表2。結(jié)果顯示:膿毒性休克組患者血漿suPAR 水平、APACHE Ⅱ評分明顯高于膿毒癥組，膿毒性休克組患者血漿PCT 水平低于膿毒癥組，但suPAR 聯(lián)合PCT 檢測膿毒性休克組明顯高于膿毒癥組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 血漿suPAR、PCT 水平、suPAR 聯(lián)合PCT 及APACHE Ⅱ評分在不同預后組的變化

將膿毒癥患者按照28 d預后分為生存組和死亡組，結(jié)果顯示:死亡組suPAR、APACHE Ⅱ評分明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，PCT 在膿毒癥患者預后方面的比較差異沒有統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，suPAR 聯(lián)合PCT 在膿毒癥患者預后方面的比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，同時suPAR、PCT 聯(lián)合APACHE Ⅱ評分在膿毒癥患者預后方面的比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(見表3)。

2.4 各指標在評估膿毒癥患者預后中的價值

根據(jù)ROC 曲線分析并計算AUC 值，血漿su-PAR濃度、PCT 濃度和APACHE Ⅱ評分值對膿毒癥患者預后均具有一定的評估能力(P＜0.05)。其中APACHE Ⅱ評分具有最大的AUC 值(0.812)，其次為suPAR 值，而血清PCT 濃度曲線下面積(AUC)為0.578(P＞0.05，95%CI 為0.415～0.805)，(見表4，圖1)。并進一步聯(lián)合suPAR、PCT 及APACHE Ⅱ評分進行評估，得出區(qū)分膿毒癥患者死亡和存活的曲線下面積為0.808(P＜0.05)，高于單個指標，聯(lián)合兩種生物標志物及APACHE Ⅱ評分提高了預測效能(見圖2)。

表1 各組患者一般資料的比較

表2 不同嚴重程度患者suPAR、PCT 水平及suPAR 聯(lián)合PCT 對預后的比較

表3 生存組和死亡組中各指標的比較

表4 各指標評價膿毒癥患者預后的ROC曲線下面積及截斷值

圖1 各指標ROC曲線下面積

圖2 suPAR、PCT、APACHE Ⅱ評分及suPAR+PCT 聯(lián)合APACHE Ⅱ評分在預測膿毒癥死亡率的ROC曲線

3 討論

近年來，PCT 和suPAR 被提出對膿毒癥患者的死亡率有一定的評判價值，suPAR 作為一種可能對膿毒癥患者死亡率進行預測的生物標志物逐漸受到關注。研究[7]認為，suPAR 是參與免疫活化的一個新型生物標志物，較高濃度suPAR 值提示炎癥或感染過程中免疫系統(tǒng)的激活，能夠被用來對膿毒癥患者進行危險分層，從而有利于對膿毒癥患者盡早開始個體化治療。既往很多研究也證實了suPAR對預后的評判價值，Koch等[8]對273名重癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)suPAR 與反映疾病嚴重程度的其他指標(如APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、SAPS Ⅱ評分等)具有相關性，suPAR 濃度越高，提示患者可能越需要使用血管活性藥物或機械通氣支持治療。PCT 是降鈣素的前體蛋白，在膿毒癥及嚴重感染患者中其濃度顯著升高，目前臨床上廣泛將其作為診斷和評價膿毒癥預后的一種生物標志物[9]。且國內(nèi)外研究[10-12]提示，PCT 能用于膿毒癥的早期診斷，通過動態(tài)觀察PCT，可以判斷患者的預后。若PCT持續(xù)升高提示死亡率較高，若PCT 較快下降，提示病情好轉(zhuǎn)，預后較好，PCT 在入院后48 h內(nèi)明顯下降提示預后良好，死亡率較低[13]，但與此同時一些研究[14-16]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的預后同PCT 水平?jīng)]有明顯的相關性。因此，雖然PCT、suPAR 等指標對膿毒癥患者的診斷及預后有一定的預測作用，但由于單一生物標志物研究的局限性，一些研究[17-20]已經(jīng)在調(diào)查幾種生物標志物聯(lián)合檢測對膿毒癥患者死亡率的評判作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用PCT 聯(lián)合suPAR 檢測在28 d全因死亡率預測方面表現(xiàn)良好，它的預測價值要優(yōu)于APACHE Ⅱ評分。證實了聯(lián)合生物標志物檢查對膿毒癥患者28 d死亡率有較好的預測作用，且suPAR 聯(lián)合PCT 檢測能提高APACHE Ⅱ評分對膿毒癥患者死亡率的評估，同時也提示血漿su-PAR 及PCT 水平同膿毒癥患者病情嚴重程度及預后相關，其濃度越高，提示患者病情越嚴重，預后越差。目前的研究結(jié)果表明，聯(lián)合生物標志物檢測對膿毒癥患者的預后具有較好的評判價值。

該項研究也有一定的局限性。第一，這項研究是在三級醫(yī)院實施，不確定其結(jié)果是否可以推廣到外部；第二，目前很多生物標志物被認為能預測膿毒癥患者的預后及死亡率，但目前最大的挑戰(zhàn)是從眾多的生物標志物中選擇能為膿毒癥患者提供適當選擇或治療的某些標志物；第三，本試驗只是針對PCT 及suPAR 進行研究，證實其聯(lián)合可以較好的預測膿毒癥患者的預后及死亡率，但可能有更好的組合標志物能夠預測患者的死亡率。