王穎嬋，王繼軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心腦電影像眼動(dòng)研究室，上海200030

抗精神病藥是精神分裂癥最主要的治療手段，但其如何改變腦功能仍鮮為人知。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是研究不受外界刺激的基本腦活動(dòng)的理想方法[1]，可以避免任務(wù)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中的異質(zhì)性[2]。了解抗精神病藥物使用前后靜息態(tài)腦功能的改變情況，有助于我們了解疾病的生理機(jī)制及尋找治療靶點(diǎn)。本文就抗精神病藥物治療前后精神分裂癥患者的靜息態(tài)腦功能變化研究作一綜述。

1 抗精神病藥影響血氧水平依賴信號(hào)

Ogawa 等[3]發(fā)現(xiàn)的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）效應(yīng)是BOLD fMRI 成像的基礎(chǔ)。其指的是神經(jīng)元功能活動(dòng)對局部氧耗量和腦血流影響程度不匹配導(dǎo)致局部磁場性質(zhì)變化，從而使磁共振信號(hào)發(fā)生改變的效應(yīng)。當(dāng)腦神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)，活動(dòng)腦區(qū)的氧合血紅蛋白（逆磁性物質(zhì)）含量相對增高，在T2 加權(quán)像上表現(xiàn)為信號(hào)增強(qiáng)，即活動(dòng)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度比非活動(dòng)區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度高。目前認(rèn)為抗精神病藥物主要通過阻斷多巴胺D2 受體（dopamine D2 receptor，DRD2）來治療精神分裂癥。DRD2 多位于皮層和皮質(zhì)下彌漫性區(qū)域（紋狀體、伏隔核、嗅結(jié)節(jié)、腹側(cè)被蓋區(qū)、下丘腦、杏仁核和海馬）[4]，通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)多巴胺的合成和釋放。DRD2 拮抗劑可以減少多巴胺引起的血管收縮，增加腦血流量，增強(qiáng)BOLD 信號(hào)[5]。

與急性或短期使用抗精神病藥物相比，長期用藥會(huì)以不同的方式影響多巴胺。急性或短期使用抗精神病藥可增加紋狀體和伏隔核多巴胺能神經(jīng)元的放電，而長期服藥可導(dǎo)致紋狀體放電減少，出現(xiàn)去極化阻滯（depolarization block）。DRD2 拮抗作用時(shí)間越長，去極化阻滯對紋狀體神經(jīng)元的抑制作用越大[6]，對背側(cè)紋狀體放電的影響可能介導(dǎo)諸如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等抗精神病藥物的運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)。另外，急性或短期應(yīng)用抗精神病藥可以促進(jìn)中腦邊緣系統(tǒng)和黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的代謝和生物合成，而長期應(yīng)用抗精神病藥會(huì)減弱這些多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞活性并使其“正?；?；中腦皮質(zhì)通路的多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)則不受短期或長期抗精神病藥使用的影響[6-7]。因此急性或短期使用抗精神病藥與長期用藥對BOLD 信號(hào)影響存在差異。

2 抗精神病藥影響靜息態(tài)腦功能

2.1 影響腦區(qū)活動(dòng)

抗精神病藥對相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)影響的研究，一般將觀察到的患者治療前后腦區(qū)功能活動(dòng)的變化，與癥狀改變進(jìn)行相關(guān)分析，探索抗精神病藥的作用機(jī)制。近年來的研究進(jìn)一步調(diào)整了研究角度，從感興趣腦區(qū)的功能活動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)腦區(qū)與全腦的連接。

多項(xiàng)研究表明，皮質(zhì)下和前額葉之間的功能變化與抗精神病藥物的治療有關(guān)。一項(xiàng)為期12 周的抗精神病藥治療首發(fā)精神分裂癥患者的研究[8]發(fā)現(xiàn)，紋狀體與邊緣系統(tǒng)區(qū)域（包括海馬、背外側(cè)前額葉和前扣帶回）和前額葉區(qū)域的功能連接的增強(qiáng)，與抗精神病藥療效存在相關(guān)性。Sarpal 等[9]通過主成分分析得到紋狀體的全腦連接指數(shù)（striatal connectivity index），并對40 例首發(fā)精神分裂癥患者抗精神病藥物治療前后進(jìn)行fMRI 檢查，結(jié)果表明，基線靜息狀態(tài)下紋狀體的全腦連接指數(shù)可作為fMRI 生物標(biāo)志物來預(yù)測精神分裂癥患者抗精神病藥治療的效果。另一項(xiàng)研究[10]表明，較長的精神病未治療期（duration of untreated psychosis，DUP）及對治療的反應(yīng)差，與紋狀體、額葉和頂葉皮層特定區(qū)域之間功能連接的總體下降有關(guān)；皮質(zhì)紋狀體功能連接的改變可能在長DUP 與治療反應(yīng)惡化之間的關(guān)系中起介導(dǎo)作用。在一項(xiàng)首發(fā)精神分裂癥患者使用奧氮平治療8 周前后的研究[11]中，采用交叉驗(yàn)證的方法，發(fā)現(xiàn)左腹內(nèi)側(cè)殼核治療前低頻振幅比率（fraction amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）水平升高且可以預(yù)測患者對奧氮平的個(gè)體治療反應(yīng)。紋狀體、海馬和扣帶回前皮質(zhì)在藥物治療前后的功能連接改變在其他縱向研究中也得到了類似的結(jié)果[12-13]。紋狀體的生理變化可能對抗精神病藥治療的結(jié)果至關(guān)重要，此區(qū)域含有大量DRD2，這是所有已知抗精神病藥物的共同靶點(diǎn)。除紋狀體外，腹側(cè)被蓋區(qū)和中腦與扣帶回前皮質(zhì)的功能連接強(qiáng)度被發(fā)現(xiàn)與利培酮治療6 周后的效果呈正相關(guān)[14]。 1 項(xiàng)接受抗精神病藥物治療1 年的隨訪研究[15]發(fā)現(xiàn)，隨訪時(shí)右側(cè)頂下小葉和眶額皮質(zhì)的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）明顯增加，雙側(cè)頂下小葉間的功能連接明顯增加，右側(cè)枕回ALFF 含量明顯減少；但雙側(cè)丘腦、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、前額前葉腹側(cè)、右杏仁核及右側(cè)眶額皮質(zhì)與背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的異常ALFF 無明顯改善。這表明癥狀改善時(shí)可能存在部分腦區(qū)功能活動(dòng)的改變，但無法逆轉(zhuǎn)疾病引起的腦功能變化。也有研究者[16]關(guān)注海馬的全腦連接，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)患者海馬和扣帶回前皮質(zhì)、尾狀核、聽覺皮質(zhì)和胼胝體溝之間的功能連接預(yù)測了隨后對抗精神病藥物的反應(yīng)，上述區(qū)域在6 周的藥物治療后顯示出與癥狀改善相關(guān)的變化。

2.2 影響靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接

2.2.1 功能連接 靜息狀態(tài)下部分腦區(qū)BOLD 信號(hào)的低頻振幅存在著一致性與動(dòng)態(tài)性，其參與的功能網(wǎng)絡(luò)稱為靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，與人在靜息狀態(tài)下維持感知和注意有關(guān)。Damoiseaux等[17]報(bào)道利用獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）的方法提取到的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)成分，包括運(yùn)動(dòng)和感覺網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制與工作記憶功能（executive control and working memory fanction）網(wǎng)絡(luò)、外側(cè)紋狀體網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）等，證明了多種不同任務(wù)的功能網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下普遍存在。其中中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（central executive network，CEN）、DMN 與突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）被認(rèn)為是大腦的3 個(gè)大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（large scale network）；CEN 的作用是高階的認(rèn)知和注意功能，DMN 作用于內(nèi)部狀態(tài)的關(guān)注和內(nèi)省，SN 功能則是對刺激的識(shí)別以及網(wǎng)絡(luò)功能的切換[18-19]。

Kraguljac 等[20]對精神分裂癥4 個(gè)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，精神分裂癥患者在背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network）和SN 存在靜息態(tài)功能連接增高，而DMN 未發(fā)現(xiàn)增高；在利培酮治療6 周后，僅在背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)中功能連接減弱，而該網(wǎng)絡(luò)的功能連接變化也與利培酮的治療效果相關(guān)。Wang 等[21]對26 名急性期精神分裂癥患者進(jìn)行非典型抗精神病藥物治療6 ～8 周后的fMRI 隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，精神分裂癥DMN 中右側(cè)顳上回、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)額上回功能連接增高，右側(cè)后扣帶回/楔前葉功能連接降低；SN 右側(cè)小腦前葉、左側(cè)島葉功能連接降低；DMN 腦區(qū)功能連接變化與癥狀改變存在相關(guān)性。Guo 等[22]以網(wǎng)絡(luò)一致性（network homogeneity）為指標(biāo)對奧氮平調(diào)節(jié)精神分裂癥DMN 進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與對照組比較，基線患者雙側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)一致性增加，雙側(cè)顳中回網(wǎng)絡(luò)一致性降低；經(jīng)奧氮平治療后，患者雙側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)一致下降，左上內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和右側(cè)顳中回的網(wǎng)絡(luò)一致性升高；相比之下，治療后患者左側(cè)顳中回的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一致性值保持不變。

2.2.2 動(dòng)態(tài)功能連接 有觀點(diǎn)認(rèn)為，rs-fMRI 研究結(jié)果的不一致是因?yàn)椤办o息狀態(tài)”功能連接分析將數(shù)據(jù)過度簡化所致。rs-fMRI 假設(shè)在成像期間所收集的信號(hào)處于恒定狀態(tài)，即靜止假設(shè)。而最近的實(shí)驗(yàn)中觀察到腦連接隨時(shí)間存在動(dòng)態(tài)變化，且變化時(shí)間短暫[23]。因此，研究功能連接隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)特征可能會(huì)更好地發(fā)現(xiàn)大腦網(wǎng)絡(luò)的基本特性。如目前最常用的滑窗分析法，旨在通過滑動(dòng)時(shí)間窗的方法計(jì)算功能連接的瞬態(tài)模式來解決這一數(shù)據(jù)平均的問題[24]。

Lottman 等[25]對34 名未服藥精神分裂癥患者進(jìn)行rsfMRI 研究（經(jīng)利培酮治療6 周后24 例完成隨訪），并測試抗精神病藥是否改變以及如何改變腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)，以揭示藥物對疾病的影響。在靜態(tài)功能連接比較中：與對照組相比，未用藥的患者在認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部以及皮層下-軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、視覺-認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)和軀體運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)之間的連接增加，但皮層下-認(rèn)知控制和聽覺-認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)之間的連接減少；患者和健康對照者均未發(fā)現(xiàn)在基線、用藥1 周和6 周的隨時(shí)間變化的功能連接差異。在動(dòng)態(tài)功能連接比較中：識(shí)別出3 個(gè)離散連接狀態(tài)，相對稀疏連接狀態(tài)（狀態(tài)1）、相對豐富連接狀態(tài)（狀態(tài)2）和中間連接狀態(tài)（狀態(tài)3）。與對照組相比，未用藥的患者在狀態(tài)1 時(shí)，丘腦和軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)存在一些高連接；未用藥的患者傾向于在狀態(tài)1 中駐留時(shí)間更短，而狀態(tài)3 的駐留時(shí)間則明顯長于對照組；利培酮治療6 周后，患者的狀態(tài)1 駐留時(shí)間顯著增加，但狀態(tài)3 駐留時(shí)間保持不變。探索性分析顯示，健康對照者在稀疏連接狀態(tài)中度過大部分時(shí)間，而患者則并非如此，經(jīng)利培酮治療6 周后在稀疏連接中的時(shí)間表現(xiàn)出“正?；薄?/p>

Lottman 等[25]推測駐留時(shí)間異?？赡芘c神經(jīng)元活動(dòng)無序模式有關(guān)，有可能繼發(fā)于精神分裂癥患者谷胱甘肽功能亢進(jìn)。這種無序的神經(jīng)元活動(dòng)模式可能導(dǎo)致患者不能長時(shí)間駐留在稀疏連接的狀態(tài)，以致過濾不相干信息的能力受損。抗精神病藥物可促使皮質(zhì)同步化的恢復(fù)，因此經(jīng)利培酮治療后，患者在稀疏連接中的時(shí)間正?；Ｋ麄儚?qiáng)調(diào)了實(shí)施互補(bǔ)數(shù)據(jù)分析技術(shù)的重要性，提出精神分裂癥的靜態(tài)連接異?？赡芘c大腦網(wǎng)絡(luò)時(shí)間動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)，而不是僅僅與功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和網(wǎng)絡(luò)之間的連接失調(diào)有關(guān)。藥物部分地減弱了大腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化，但沒有完全逆轉(zhuǎn)。

2.3 影響腦區(qū)活動(dòng)與網(wǎng)絡(luò)功能連接的聯(lián)合

Lui 等[26]使用3 種指標(biāo)（ALFF、種子-體素功能連接、功能網(wǎng)絡(luò)連接）觀察首發(fā)未服藥精神分裂癥患者使用抗精神病藥（包括奧氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平、舒必利和阿立哌唑）6 周后的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后有9 個(gè)皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域的ALFF 值增加，局部ALFF 的增加與陽性癥狀的改善有關(guān)，但與陰性癥狀改善無相關(guān)性；治療后比基線時(shí)功能連接減少的部位都與ALFF 值增加的種子區(qū)相關(guān)，額頂和顳葉的網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)，楔前葉/基底神經(jīng)節(jié)、枕葉/基底神經(jīng)節(jié)和頂葉/顳葉網(wǎng)絡(luò)功能連接減弱。該研究認(rèn)為，抗精神病藥物治療后區(qū)域同步神經(jīng)活動(dòng)廣泛增加，伴隨著廣泛分布的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能整合減少。最近的一項(xiàng)研究[27]同時(shí)探索了精神分裂癥患者的動(dòng)態(tài)腦活動(dòng)（dnymic amplitude of low frequency fluctuation，dALFF）與動(dòng)態(tài)功能連接（dnymic functional connectivity，dFC），并對兩者的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：①靜息狀態(tài)下人腦的ALFF 高度波動(dòng)，精神分裂癥患者的ALFF 動(dòng)態(tài)模式發(fā)生改變。②dALFF 和dFC 具有時(shí)間相關(guān)性，而在患者中這種相關(guān)性也發(fā)生了改變。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了患者異常的時(shí)變腦活動(dòng)及其與動(dòng)態(tài)腦連接的關(guān)系在大腦認(rèn)知功能紊亂中的作用?？紤]到局部腦活動(dòng)和網(wǎng)絡(luò)功能連接都與心理認(rèn)知過程有關(guān)，因此有必要同時(shí)探索腦活動(dòng)強(qiáng)弱與腦區(qū)間功能連接的整合情況[28-29]，并進(jìn)一步探究腦區(qū)活動(dòng)與功能整合之間的關(guān)系。

2.4 影響復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

rs-fMRI 還可以從人腦整體水平考察整個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦裕催M(jìn)行全腦分析，或稱復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，是基于圖論（graph theory）的腦網(wǎng)絡(luò)研究。目前的研究[30]表明，人腦是一個(gè)高效的“小世界（small-world）”網(wǎng)絡(luò)。這種網(wǎng)絡(luò)具有較高的局部聚類系數(shù) （clustering coefficient，C） 和較小的全局路徑長度 （shortest path length）的特點(diǎn)。這種“小世界”屬性是信息處理過程分離與整合的最佳平衡。而精神分裂癥患者被發(fā)現(xiàn)存在“小世界”屬性的改變[31]。對全腦網(wǎng)絡(luò)的整體性分析可能有助于更好地理解人腦的信息處理機(jī)制，從人腦功能的整體水平上建立疾病模型。

Hadley 等[32]對32 例未服藥精神分裂癥患者經(jīng)利培酮治療6 周前后進(jìn)行fMRI 研究，與健康對照組相比，患者組具有更低的全局效率（global effciency，Eglob） 和更高的聚類系數(shù)。在使用抗精神病藥治療6 周反應(yīng)較好的患者中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后聚類系數(shù)顯著下降，但癥狀改善不明顯的患者未出現(xiàn)這樣的結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)聚類系數(shù)與簡明精神病評定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）總分存在負(fù)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與陽性或陰性癥狀分?jǐn)?shù)相關(guān)。研究者提出精神分裂癥有缺陷的大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以作為治療反應(yīng)的一個(gè)參數(shù)，由抗精神病藥物來進(jìn)行調(diào)節(jié)。Ganella等[33]對29 名首發(fā)精神分裂癥患者和30 名健康對照者進(jìn)行了評估，14 名患者和20 名健康對照者在12 個(gè)月時(shí)完成了隨訪。研究未發(fā)現(xiàn)首發(fā)患者與健康對照者在基線或隨訪12個(gè)月時(shí)存在靜息狀態(tài)下的異常的功能連接或拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)證據(jù)；首發(fā)患者與健康對照者在12 個(gè)月后網(wǎng)絡(luò)特性的縱向變化沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異；網(wǎng)絡(luò)測量與癥狀、疾病持續(xù)時(shí)間或抗精神病藥物沒有顯著相關(guān)。Wang 等[34]對36 例首發(fā)精神分裂癥患者使用非典型抗精神病藥4 個(gè)月后進(jìn)行隨訪研究表明，與健康對照組相比，基線時(shí)患者組的聚類系數(shù)和局部效率（local network efficiency，Eloc）較低，隨抗精神病藥物的治療發(fā)生改變；聚類系數(shù)的升高與陰性癥狀的改善有關(guān)；治療后額葉、頂葉和枕葉3 個(gè)腦區(qū)之間的功能連接強(qiáng)度明顯增加。該研究認(rèn)為，抗精神病藥物對精神分裂癥患者局部聚類缺陷有調(diào)節(jié)作用，并認(rèn)為聚類系數(shù)是一種反映局部拓?fù)浣M織聚類的參數(shù)，可能成為精神分裂癥患者對第二代抗精神病藥物治療反應(yīng)的基于腦連接的生物標(biāo)志物。

3 結(jié)語與展望

抗精神病藥物目前仍是治療精神分裂癥的最重要的手段。抗精神病藥究竟如何改變大腦的功能，如何理解這些改變與疾病的發(fā)病機(jī)制以及治療原理的關(guān)系，仍有待更深入的研究。在未來的研究中，可以建立健康人群的靜息態(tài)神經(jīng)影像樣本庫作為重要的常模依據(jù)；將視角前移，進(jìn)行精神分裂癥前驅(qū)期的大樣本和縱向比較；更全面地獲取靜息態(tài)的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)（如結(jié)合腦電圖、眼動(dòng)等指標(biāo)）；采用互補(bǔ)數(shù)據(jù)及分析方法（如結(jié)合動(dòng)態(tài)連接分析、采用多樣本交叉驗(yàn)證）等來提高靜息態(tài)數(shù)據(jù)的可靠性及可重復(fù)性。rs-fMRI 具有無創(chuàng)、空間分辨率高、操作簡便的優(yōu)勢，相信今后在臨床研究上將發(fā)揮更大的作用。

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很多作者寫書完結(jié)后想要出版紙質(zhì)實(shí)體書，如起點(diǎn)中文網(wǎng)白金作者唐家三少出版《斗羅大陸》《酒神》等，這些作品的改編權(quán)已授權(quán)給盛大文學(xué)。網(wǎng)站內(nèi)的小說作者想要出版，網(wǎng)站這邊會(huì)根據(jù)該作品的收藏?cái)?shù)量決定是否出版，一旦審稿成功，出版所得的稿費(fèi)，其中20%用于協(xié)調(diào)維權(quán)等事宜，80%歸作者所有，扣除跟出版相關(guān)的稅費(fèi)后作者得到的稿費(fèi)網(wǎng)站會(huì)抽取20%，即代理費(fèi)用。目前市場上的言情出版領(lǐng)域，90%來源于晉江，以出版銷售來看，已超過千萬冊，所以實(shí)體出版也是網(wǎng)絡(luò)文學(xué)網(wǎng)站的變現(xiàn)方式之一。

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