陳勝男，申 燕

西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)院腎臟內(nèi)科，西安 710061

不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是由含精氨酸殘基的蛋白質(zhì)經(jīng)蛋白精氨酸甲基轉移酶（protein arginine methyltransferase，PMRT）翻譯后甲基化形成的[1]，可直接經(jīng)腎臟排泄，也可經(jīng)酶分解代謝清除。健康人血漿ADMA 濃度為（1.0±0.1） μmol/L，并隨腎功能減弱而升高[2]。腎功能輕度異常時，ADMA 升高主要是二甲基精氨酸二甲胺水解酶（dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH）活性下降的結果，故慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）早期腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）正常時即已出現(xiàn)血漿ADMA 升高[3]。ADMA 是內(nèi)源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）抑制劑，可與L- 精氨酸（L-arginine，L-Arg）競爭性結合NOS 而阻止一氧化氮（nitric oxide，NO）合成[2]，導致各器官灌注不良[4]，致腎缺血并誘導氧化應激和缺血再灌注損傷[5]，導致內(nèi)皮功能障礙及動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發(fā)生和發(fā)展[6]，與CKD 患者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）嚴重程度[7]及AS 風險[8]呈正相關，而CVD 是影響CKD 預后的最重要因素，也是CKD 的首位死因[9]。故早期檢測CKD 患者體內(nèi)ADMA 水平變化，不僅可用于預測CKD 進展，也可用于早期發(fā)現(xiàn)CKD 患者心血管并發(fā)癥及AS 的發(fā)生和發(fā)展，從而采取早期干預措施，改善CKD患者的預后及生存質(zhì)量。

1 CKD 患者體內(nèi)ADMA 升高的機制

1.1 腎臟排泄減少

ADMA 相對分子質(zhì)量較小，可自由通過腎小球濾過膜經(jīng)腎臟排出，也可在腎臟經(jīng)Nα-乙酰化作用，形成不對稱性Nα- 乙酰二甲基精氨酸（asymmetric Nαacetyldimethylarginine，Ac-ADMA）后由腎臟排泄，故CKD 患者濾過排泄障礙時ADMA 排出減少，至CKD 無尿期時ADMA 及Ac-ADMA 的腎臟直接清除途徑被完全阻斷，導致血漿ADMA 升高。動物實驗結果與人類不同，雙側腎切除后，小鼠血漿ADMA 水平變化不大，而Ac-ADMA 顯著升高[10-11]。這可能是因為小鼠體內(nèi)ADMA 濃度極低，而在肝臟、小腸、脾臟內(nèi)發(fā)生乙酰化形成Ac-ADMA 后主要通過腎臟排泄，因此血漿ADMA 升高不顯著，Ac-ADMA 仍顯著升高。而由于人體內(nèi)ADMA 濃度遠高于小鼠，且人類僅有10%～20%的ADMA 直接經(jīng)腎臟濾過作用后經(jīng)尿排泄，約80%的ADMA 在腎臟經(jīng)DDAH 分解為瓜氨酸和二甲胺而清除[11-12]，故目前研究一致認為人類腎臟對維持ADMA 穩(wěn)態(tài)至關重要。

1.2 酶代謝異常

PMRT 代謝異常是CKD 患者ADMA 升高的原因之一。CKD 患者腎小球濾過屏障受損，蛋白漏出增多，機體抗氧化能力降低，加之慢性炎癥的存在和氧化應激增強可致Ⅱ型營養(yǎng)不良，體內(nèi)蛋白質(zhì)處于高分解代謝狀態(tài)，甲基化蛋白的水解速度加快，直接刺激PMRT 表達上調(diào)、活性增強[3]。PMRT 以S- 腺苷 - 甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）為甲基供體，水解含精氨酸殘基的蛋白質(zhì)，催化精氨酸甲基化形成甲基精氨酸[1]，同時SAM 脫甲基形成S-腺苷同型半胱氨酸。精氨酸甲基化即將甲基轉移到精氨酸多肽末端鳥嘌呤氮原子上與之連接。若連接1 個甲基稱為單甲基精氨酸（monomethylarginine，L-NMMA），Ⅰ、Ⅱ型PMRT 均可催化此進程；若2 個甲基同時轉移到精氨酸多肽末端的同一個氮原子上即為ADMA，由Ⅰ型PMRT 催化；若每個氮原子都連接1 個甲基則為對稱二甲基精氨酸（symmetric dimethylarginine，SDMA），由Ⅱ型PMRT 催化。因此，每合成一分子ADMA 需SAM 脫2 次甲基產(chǎn)生兩分子同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。Hcy 既可直接抑制DDAH 酶致ADMA 降解減少，也可直接或通過氧化作用導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激[13]，誘發(fā)細胞凋亡，加速體內(nèi)的蛋白水解，上調(diào)PMRT 基因表達，進一步促進精氨酸甲基化，從而促進ADMA 合成與釋放。增加的ADMA 可進一步增強PMRT 活性，抑制DDAH 活性，形成正反饋使ADMA水平進一步升高。催化ADMA 生成的Ⅰ型PMRT 主要表達于心臟、平滑肌、內(nèi)皮細胞，是參與蛋白精氨酸甲基化反應的主要成員（約占85%），在受到血管剪切力損傷和低密度脂蛋白增加時表達增多。CKD 并存的高血壓可通過核轉錄因子κB （nuclear factor-κB，NF-κB）途徑使血流對血管壁剪切力增加致血管內(nèi)皮損傷[14]，同時上調(diào)PRMT致ADMA 生成增加[6]。高脂血癥時，脂蛋白增多可致Ⅰ型PMRT 表達增加，故上述CKD 代謝異常均可導致甲基精氨酸升高且以ADMA 升高最明顯，升高的ADMA 可致血管鈣化[15]，血管壁僵硬度增加而易受血流動力學損傷，致腎缺血性損傷而加重ADMA 清除及代謝障礙。

酶代謝異常的第二因素是DDAH 和堿性氨基酸轉運蛋白 -1（cationic amino acid transporters-1，CAT-1）。DDAH能夠水解循環(huán)中的ADMA[16]。因染色體基因編碼不同，DDAH 有DDAH Ⅰ和DDAH Ⅱ兩種亞型，其血管分布不同但生物活性相同。DDAH Ⅰ是降解ADMA 的主要亞型[17]，存在于富含神經(jīng)源型NOS 的大腦、肺、腎臟組織中，其中腎臟是DDAH Ⅰ表達最高、活性最強的組織（主要在近端小管）[2,16]。DDAH Ⅱ主要存在于富含內(nèi)皮型NOS 的心血管、胎盤、腎臟等組織中。動物實驗表明，腎臟疾病時DDAH Ⅰ mRNA 及DDAH Ⅱ mRNA 表達均下調(diào)[18]，且CKD 與CVD 有共同的危險因素，CKD是CVD 的高危人群[19]。因此，CKD 患者經(jīng)心血管系統(tǒng)合成的DDAH Ⅱ也明顯減少，導致ADMA 代謝清除障礙，血漿ADMA 升高。研究[11]表明：內(nèi)皮細胞DDAH 敲除小鼠的ADMA 較不敲除小鼠無明顯差異，證實了DDAH 不僅存在于內(nèi)皮細胞，也廣泛存在于肝細胞、腎近端小管細胞和脂肪細胞。而CKD 患者在內(nèi)皮功能不全的基礎上常合并胰島素抵抗致糖、脂代謝紊亂，故CKD 患者DDAH降低更加明顯，體內(nèi)ADMA 顯著升高。DDAH 結構域中的游離半胱氨酸殘基是DDAH 發(fā)揮催化活性的必需部分；而半胱氨酸中的氧敏感性巰基，在氧化應激條件下易形成二硫鍵致DDAH 被氧化而失活，阻斷DDAH 活性位點與ADMA 的結合。CKD 患者氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）增高、腫瘤壞死因子α分泌增多、高Hcy、高血糖等可導致氧化應激增強的因素均可降低DDAH 活性[12]，抑制DDAH 對ADMA 的降解作用[3,5]。CAT-1 是 L-精氨酸和ADMA 跨膜轉運的最主要轉運載體，可將循環(huán)ADMA 攝取至細胞內(nèi)被DDAH 降解。CKD 時CAT-1 表達下調(diào)致ADMA 轉運、清除障礙，ADMA 升高。

酶代謝異常的第三因素是AGXT2。極少量內(nèi)源性ADMA 也可被表達于腎小管髓袢升支粗段上皮細胞的腎臟線粒體酶丙氨酸-乙醛酸轉氨酶2（alanine-glyoxylate aminotransferase 2，AGXT2）降解產(chǎn)生α- 酮基-δ- 二甲基鳥嘌呤戊酸（α-keto-δ-N,N-dimethylguanidino valeric acid，DMGV），這一作用在ADMA 含量正常時并不顯著；而在ADMA 超負荷時，AGXT2可代償性地增強表達和上調(diào)活性而發(fā)揮降解ADMA 的作用[20]。而CKD 患者ADMA 超負荷的同時腎小管AGXT2表達減少，AGXT2對ADMA的代償性清除作用減弱，故CKD 患者ADMA 蓄積尤為 顯著。

2 CKD 患者體內(nèi)ADMA 升高致AS 的機制

血管內(nèi)皮結構和功能完整性是決定AS 發(fā)生和發(fā)展的關鍵因素。血ADMA 升高是CVD 和內(nèi)皮功能障礙的獨立危險因素[21-22]，與AS 直接相關[11]，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能障礙、血管內(nèi)膜慢性炎癥、纖維組織增生以及血栓形成。

2.1 ADMA 抑制NO 合成

L-Arg 經(jīng)NOS 分解形成NO。NO 是血管內(nèi)皮依賴性舒張因子，是相對分子質(zhì)量小、半衰期短且極不穩(wěn)定的脂溶性氣體分子生物自由基，可自由穿透細胞膜，與細胞內(nèi)NO 內(nèi)源性受體——可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase，GC）中的亞鐵血紅素結合，形成NO- 亞鐵血紅素 -GC 復合物，從而活化GC，催化鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）轉化為細胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine-3′,5′-monophosphate，cGMP），增強cGMP 依賴的蛋白激酶（protein kinase，PK）或蛋白激酶G（PKG）的磷酸化作用，使 Ca2＋敏感的鉀通道磷酸化、K+外流，同時通過L 型電壓門控鈣離子通道抑制鈣離子內(nèi)流[23]，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，導致平滑肌松弛、血管舒張及血流增加，抑制平滑肌細胞增殖，預防纖維化，抑制血小板聚集及白細胞黏附而抗炎、抗血栓，調(diào)節(jié)心肌收縮力及血壓、血流分布，減輕血管血流剪切力所致內(nèi)皮損傷，并可抑制脂蛋白氧化從而減少脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮，抑制AS 的啟動。NO 也可通過S- 亞硝基化作用[16]使半胱氨酸殘基硝基化，激活轉錄因子NF-κB和AP-1 等信號分子，調(diào)節(jié)降解cGMP 的磷酸二酯酶5（phosphodiesterase 5，PDE5）的穩(wěn)定性及G 蛋白偶聯(lián)受體信號轉導，抑制鈣離子通道，減少舒張期鈣離子外流，調(diào)節(jié)血管舒張反應，發(fā)揮抗AS 作用。

ADMA 可通過多種機制阻斷NO 合成，影響NO 表達，抑制NO 活性，導致內(nèi)皮舒張功能不全、血管壁壓力負荷增加，血流動力學沖擊直接導致血管內(nèi)皮損傷，影響內(nèi)皮源性血管活性物質(zhì)的合成與釋放，致NO 維持血管內(nèi)皮細胞功能及抗AS 作用減弱，促發(fā)AS 進程。

生理情況下，NO 主要由內(nèi)皮型NOS（eNOS）以L-Arg 為底物合成。L-Arg 主要由腎皮質(zhì)近端小管合成，CKD 患者L-Arg 合成減少致L-Arg 來源減少，加之ADMA 是尿毒癥毒素，可直接抑制胃腸道吸收L-Arg，高濃度的ADMA 也可競爭性抑制CAT 轉運體，影響L-Arg跨膜轉運而抑制細胞攝取、吸收L-Arg。以上均導致NO的合成原料L-Arg 缺乏，致NO 合成不足。

ADMA 也可通過競爭性抑制作用抑制NO 的合成釋放，干擾NO 的生物活性。ADMA 與L-Arg 結構相似，具有相同的離子通道，是內(nèi)源性NOS 抑制劑，可直接與L-Arg 競爭NOS 的結合位點及干擾脂聯(lián)素對NOS 的激活而抑制NO 合成、釋放。四氫生物蝶呤（BH4）是eNOS的輔基，eNOS 與BH4及L-Arg 偶聯(lián)，促進內(nèi)皮細胞合成NO。ADMA 升高可使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）介導超氧陰離子O2-與NO 反應生成過氧亞硝基陰離子，氧化BH4，也可促進三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶降解，使BH4減少，導致eNOS 解偶聯(lián)；電子在NOS的2 個催化位點之間流動減弱，不能催化L-Arg 的雙電子氧化生成NO，而以分子中的氧為單電子受體生成O2-等氧自由基，在抑制NO 合成的同時加重氧化應激，使GC的血紅素基團——還原血紅素鐵（Fe2+）氧化為血紅素鐵（Fe3+），血紅素集團活性降低，與GC 解離；GC 對NO的敏感性降低，NO 與GC 結合受阻，抑制上述NO-GCcGMP 途徑的抗AS 作用。O2-也可使NO 轉變?yōu)檫^氧亞硝酸鹽，氧化eNOS，使NOS 解偶聯(lián)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），使NO 合成進一步減少，導致內(nèi)皮細胞功能紊亂，而內(nèi)皮功能不全是AS 的始動環(huán)節(jié)[24]。

ADMA 還可通過正反饋機制促進腎功能惡化，加重NO 代謝紊亂而加速AS 進程。ADMA 損傷腎小球濾過膜，加重腎損害，引起腎小管周圍毛細血管收縮和微循環(huán)障礙，誘發(fā)小管間質(zhì)缺血致DDAH 表達減少[5]、腎慢性缺氧，促發(fā)腎小管間質(zhì)纖維化，加速腎損傷致ADMA 進一步升高，導致NO 進一步降低而促進AS 發(fā)生和發(fā)展。

2.2 誘導氧化應激

氧化應激是抗氧化劑（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶）和ROS（如O2-、OH－或H2O2）之間平衡失調(diào)的表現(xiàn)。ADMA 可使 NOS 傳遞電子給氧產(chǎn)生過氧化物，導致氧化應激，且可濃度依賴性地增加O2-的生成，增強氧化應激的同時，所產(chǎn)生的ROS 可誘導NOS 解偶聯(lián)[14]，使 NOS 從胞質(zhì)膜轉位至線粒體，增加線粒體蛋白硝化水平，導致線粒體合成障礙。而 ATP 減少可降低熱休克蛋白90（HSP90）的活性，阻止HSP90-eNOS 相互作用，誘導eNOS 解偶聯(lián)，加重線粒體功能障礙，氧化應激增強，產(chǎn)生更多的ROS。ROS 增加PRMT-1 并抑制DDAH 活性，進一步導致ADMA 增加[14]。

ADMA 可干擾肝臟X 受體α（liver X receptor α，LXR α） 的表達和活性而下調(diào)ATP 結合轉運體A1（ABCA1）和ATP 結合轉運體G1（ABCG1）的表達，從而降低膽固醇逆向轉運能力，抑制ABCA1、ABCG1 對膽固醇的清除作用，并可激活NADPH 氧化酶/ROS 途徑抑制膽固醇代謝，導致高脂血癥及動脈壁膽固醇沉積[25]。高脂血癥、ADMA 升高均可使機體氧化應激增強，誘導低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-Ch）內(nèi)大量多價不飽和脂肪酸在過量氧自由基的作用下發(fā)生過氧化反應，生成丙二醛（malondialdehyde，MDA）。MDA與載脂蛋白B（Apo-B）中的賴氨酸殘基結合發(fā)生化學修飾，被氧化修飾為ox-LDL。ox-LDL 可直接劑量依賴性地抑制NOS 表達，抑制NO 合成[26]，也是氧化應激的生物標志物。磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）是ox-LDL 的主要活性成分，具有強細胞毒性，可直接損傷血管內(nèi)皮，導致內(nèi)皮功能不全，比極低密度脂蛋白膽固醇有更強的致AS 毒性。血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體 -1（lectin-like receptor-1，LOX-1）是ox-LDL 的特異性受體，主要在內(nèi)皮細胞表達，可特異性結合、吞噬ox-LDL，同時也含有NF-κB 的結合位點。升高的ox-LDL 可致NADPH 氧化酶活性升高，上調(diào)PRMT 基因表達并抑制DDAH 活性，致ADMA 合成增多、分解減少（且無法被抗氧化劑抑制）。ox-LDL 與ADMA 增加均可增強LOX-1的表達，誘導LOX-1 與ox-LDL 結合，激活絲裂素活化的蛋白激酶，并激活與AS 進程直接相關的NF-κB 途徑，活化單核細胞趨化蛋白1 （monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）[27]和T 細胞趨化因子，從而誘導內(nèi)皮細胞炎癥因子表達，促進趨化因子及細胞黏附分子等合成[26]，趨化白細胞聚集并貼壁黏附于內(nèi)皮下病灶部位，致局部炎癥及內(nèi)皮損傷、通透性增加，脂質(zhì)滲入內(nèi)皮下，同時單核細胞遷移進入受損的血管內(nèi)皮下層并增殖分化為巨噬細胞，形成ADMA 所致的ox-LDL 誘導的巨噬細胞聚集效應[25]。巨噬細胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞，沉積于血管內(nèi)膜，導致內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，形成早期脂質(zhì)條紋。上述形成的泡沫細胞又可進一步促進氧化應激，激活NF-κB、VCAM-1、MCP-1，導致內(nèi)皮黏附、炎癥纖維化（ADMA 致內(nèi)皮細胞NOS 和Flk1 的表達減少，肌鈣蛋白和纖維蛋白原表達增加，促使內(nèi)皮細胞向平滑肌細胞和間充質(zhì)細胞轉化，破壞血管平滑肌的正常結構，致血管纖維化重塑、血管壁僵硬度增加），形成以“纖維帽”覆蓋的脂質(zhì)內(nèi)核，即典型的AS 斑塊。上述分泌因子也可刺激血管內(nèi)膜下平滑肌細胞增殖，攝取脂質(zhì)轉變?yōu)榕菽毎?。血管平滑肌表型轉化是AS 的病理生理基礎，可啟動AS 進程并引起血管狹窄。升高的oxLDL 也可下調(diào)DDAH 表達，致ADMA 代謝清除減少，ADMA 進一步升高，形成級聯(lián)效應，加速AS 進程[25]。rs 9267551 基因多態(tài)性通過降低小C 等位基因的功能抑制DDAH 活性導致AS，從基因層面證實了ADMA與AS 具有同構性內(nèi)在關聯(lián)[28]。

ADMA 可上調(diào)血管緊張素轉換酶和血管緊張素Ⅱ受體，致血管緊張素合成增加，從而增強血管內(nèi)皮細胞氧化應激，減少PGC-1α 表達和線粒體合成而抑制DDAH 活性、增強PRMT 活性，致ADMA 水平升高，通過氧化應激產(chǎn)生自由基，直接損傷胰島β 細胞，引起胰島素抵抗致血糖、血脂及游離脂肪酸水平升高而再次增強氧化應激[3]，形成瀑布式正反饋致血漿 ADMA 持續(xù)性升高。氧化應激、炎癥與ADMA 之間存在正相關，與L-Arg 存在負相關。氧化應激增強可破壞內(nèi)皮細胞，促進脂質(zhì)過氧化[3]。ADMA 可通過抑制 GC/cGMP 途徑破壞腎小球濾過屏障，增加腎小球對白蛋白的通透性。白蛋白是抗氧化劑，低蛋白血癥狀態(tài)下抗氧化物質(zhì)減少，機體抗氧化能力降低，氧化應激進一步增強。低蛋白血癥狀態(tài)可刺激肝臟代償性合成脂蛋白增加，致高脂血癥，人類脂細胞能合成并釋放ADMA，進一步促進AS 發(fā)生和發(fā)展。

2.3 導致血管炎癥反應

炎癥細胞在動脈內(nèi)膜下的募集是血管炎癥反應的重要特征。ADMA 可通過上述ROS/NF-κB 通路激活單核細胞系統(tǒng)導致炎癥反應，增加炎癥因子釋放，促進單核細胞黏附到受損的血管內(nèi)皮，誘導血管炎癥反應，啟動AS。ADMA 也可促進白細胞介素 -8（interleukin-8，IL-8）的釋放，上調(diào) CXC 趨化因子受體2（CXC chemokine receptor 2，CXCR2）表達，促進趨化因子釋放，趨化單核細胞黏附于血管內(nèi)皮而導致血管炎癥反應。炎癥細胞因子也可刺激ADMA 生成和釋放，炎癥指標C-反應蛋白（CRP）與ADMA 的正相關性證實了ADMA 與炎癥反應形成正反饋，加重ADMA 的血管炎癥損害，加速AS 進程。

2.4 損傷血管內(nèi)皮及抑制新生血管生成

ADMA 可通過尿毒素作用直接損傷血管內(nèi)皮，導致內(nèi)皮合成、釋放血管活性物質(zhì)減少，也可通過抑制NO合成、改變血流動力學、增強氧化應激致內(nèi)皮屏障受損，巨噬細胞及中膜平滑肌細胞移行至內(nèi)膜大量增殖形成泡沫細胞；同時，血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF） 被釋放入血，血小板和單核細胞與血管內(nèi)皮細胞黏附及浸潤，促發(fā)AS。起源于骨髓的內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是造血和內(nèi)皮功能的標志物，可受細胞因子、生長因子等刺激被動員至外周循環(huán)，修復損傷的內(nèi)皮并促進新生內(nèi)皮形成，維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)。EPCs 的動員、分化受NO 及eNOS 調(diào)控。上述ADMA 影響NO 及eNOS 的機制，均可影響EPCs 的功能。作為內(nèi)源性EPCs 抑制劑，ADMA 既可劑量依賴性地通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑激活caspase-3 而誘導EPCs 凋亡[29]，也可通過誘導氧化應激及ox-LDL 形成激活NF-κB 途徑而致EPCs 凋亡[26]，從而抑制EPCs 運動、分化及遷移、黏附及擴增能力，抑制前體細胞增殖分化為新生血管內(nèi)皮細胞，抑制受損血管內(nèi)膜的修復能力，導致受損血管的再內(nèi)皮化進程受損。AS 的危險因素均與循環(huán)EPCs 減少或功能障礙有關。腎臟分泌的促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是動員和分化EPCs 的主要調(diào)節(jié)因子。CKD 患者EPO 分泌減少，以及ADMA 升高均可導致EPO 抵抗[30]，EPCs 調(diào)節(jié)異常，血管內(nèi)皮修復及再生能力受到抑制，這正解釋了部分腎性貧血患者對EPO 治療反應差的原因[31]。ADMA 也可直接抑制血管內(nèi)皮生長因子生成并增加腫瘤抑制因子NF1 表達，從而抑制Ras 表達，影響細胞周期蛋白表達，導致血管內(nèi)皮細胞增殖受損，血管修復能力降低、生成減少[32]。這也說明為何CKD 患者發(fā)生AS 的年齡較一般人群提前，且發(fā)生AS 后形成的側支循環(huán)較非CKD 人群少，代償作用弱，更易發(fā)生動脈缺血性病變。

2.5 細胞衰老

ADMA 可激活氧自由基p38 絲裂原活化蛋白激酶途徑，介導內(nèi)皮細胞炎癥與氧化應激反應，增加ROS 水平而抑制端粒酶活性，促進內(nèi)皮細胞凋亡，激活細胞衰老p53/p21 通路，加快血管內(nèi)皮細胞衰老；也可通過增加微小RNA-21 水平，抑制抵御氧化應激損害的關鍵酶——超氧化物歧化酶2 的表達及通過減少NO 生成來抑制端粒酶反轉錄酶活性，導致端?？s短，加速內(nèi)皮細胞損傷及衰老，促進AS 發(fā)生和發(fā)展。ADMA 也可抑制 PI3K-AKT 通路，促進心肌細胞自噬分子beclin-1 蛋白表達，通過溶酶體途徑降解蛋白和細胞器，濃度依賴性地增強心肌自噬活性，誘導心肌細胞凋亡，致心肌細胞數(shù)量減少，心肌舒縮功能障礙，心輸出量減少，冠狀動脈血供減少，產(chǎn)生冠狀動脈缺血缺氧，致局部腺苷、乳酸等代謝產(chǎn)物堆積。腺苷通過激活腎小球入球小動脈上的腺苷A1 受體，減少腎血流量和GFR 并直接舒張外周血管致回心血量減少，心輸出量進一步減少，導致全身嚴重而持久的缺氧，氧化應激增強。氧化應激所產(chǎn)生的ROS 類可進一步誘導細胞自噬，加速AS。細胞衰老時端粒長度的縮短也與CKD 進展直接相關[33]，致腎功能惡化，ADMA 進一步升高，通過上述機制加速CKD 患者AS 的發(fā)生和發(fā)展。由此可見，CKD 患者體內(nèi)ADMA 升高對促發(fā)AS 發(fā)揮了重要 作用。

3 前景及展望

CKD 患者CVD 的高發(fā)生率和高病死率已成為威脅人類健康的重要疾病。通過動態(tài)監(jiān)測CKD 患者ADMA 水平變化可預測早發(fā)AS，早干預，早治療，改善疾病管理及患者預后，從而延緩CKD 進程，降低CKD 心血管疾病患者病死率。目前，測量ADMA 的方法尚未統(tǒng)一，不同人群的參考值范圍尚不可量化，故在未來的研究中尋找簡便及標準的ADMA 檢測方法至關重要。同時，尋找與研發(fā)抑制ADMA 生成或拮抗ADMA 效應的特異性拮抗劑，用以改善內(nèi)皮功能、保持NO 生物活性，有望成為防治CKD 患者心血管疾病的新途徑。

參·考·文·獻

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