張志愿

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學院，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海市口腔醫(yī)學研 究所，上海 200011

1990 年，人類基因組計劃（Human Genome Project，HGP）正式啟動，開啟了生命科學的全新時代。HGP 通過測定人類染色體中30 億個堿基對組成的核苷酸序列，繪制人類基因組圖譜以實現(xiàn)破譯人類遺傳信息的最終目的[1]。HGP 在研究過程中建立起來的策略、方法與技術(shù)，構(gòu)成了生命科學領(lǐng)域的新學科——基因組學（genomics）[2]，并被譽為生命科學的“登月計劃”。

“萬事皆因果”，若將基因比作“因”，表型就是基因與環(huán)境共同作用的“果”。表型，即指特定基因型的個體，在一定環(huán)境條件下，所表現(xiàn)出來的性狀特征的總和[3]。所謂性狀，即指生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和理化等特性。人類可被觀察到的結(jié)構(gòu)和功能方面的特性，包括健康的表現(xiàn)、疾病的特征等，都是表型。作為生命信息的另外“半邊天”，對人類表型開展系統(tǒng)的收集和研究意義重大，影響深遠。2016 年，復(fù)旦大學聯(lián)合上海交通大學、中國科學院上海生命科學研究院等共同啟動人類表型組計劃（Human Phenome Project，HPP），對基因、環(huán)境、表型之間多層次的關(guān)聯(lián)、整合以及三者整體性進行研究，為全面解讀人類生命健康密碼提供科技支撐。HPP 是科學研究領(lǐng)域的重大理論創(chuàng)新和突破，是新的國家科技戰(zhàn)略，標志著國際大科學時代的到來，已經(jīng)成為生物醫(yī)學研究新的突破口，也為口腔醫(yī)學的可持續(xù)發(fā)展提供了科學的理論基礎(chǔ)。

1 口腔頜面表型組計劃為口腔醫(yī)學發(fā)展開辟新路徑

作為與臨床醫(yī)學并行的一級學科，必須利用科學的新戰(zhàn)略、新理念、新方法、新技術(shù)推動口腔醫(yī)學科學研究和臨床診治的進步，更應(yīng)與時俱進，融入已經(jīng)到來的國際大科學時代。口腔頜面部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表型多樣，其生長發(fā)育受到基因調(diào)控和外周環(huán)境的共同影響。越來越多的證據(jù)表明一些基因簇共同控制頜面部的形態(tài)發(fā)育，例如唐氏綜合征、魯賓斯坦-泰比(Rubinstein-Taybi)綜合征、特雷徹·柯林斯(Treacher Collins)綜合征等疾病均伴隨頜面部的特征性表型[4-5]。此外，口腔疾病的特征性表型也與全身系統(tǒng)性疾病關(guān)系密切，例如牙周病中牙齦卟啉單胞菌與動脈粥樣硬化表型顯著相關(guān)[6]，口腔炎癥與心律失常、心肌梗死等表型可能存在因果關(guān)系[7]等，都說明口腔頜面部表型研究的價值和意義，也能直接銜接金力院士牽頭開展的“泰州隊列”等大樣本研究[8]。實踐證明，口腔醫(yī)學的發(fā)展是一直注重與臨床醫(yī)學、生物醫(yī)學等多學科交叉融合的結(jié)果。HPP 應(yīng)用于口腔醫(yī)學領(lǐng)域，對于解析口腔醫(yī)學未來的“密鑰”，推動其實現(xiàn)跨越式前進意義非凡，前景廣闊。建立口腔頜面表型組計劃是創(chuàng)新口腔醫(yī)學發(fā)展的戰(zhàn)略 取向，將以此確立未來口腔醫(yī)學的新路徑、新定位、新高度。

2 口腔頜面表型組計劃為臨床研究提供新平臺

牙頜面畸形與顳下頜關(guān)節(jié)病位列口腔第三、第四大高發(fā)疾病，2 種疾病各自的特征表型具有重要研究價值。以往的臨床經(jīng)驗認為，顳下頜關(guān)節(jié)盤移位的臨床表征是疼痛、雜音和運動受限；如果沒有明顯的臨床癥狀，可以不治療[9]。然而，研究表明，關(guān)節(jié)盤移位的臨床表型與頜面部發(fā)育表型（牙、頜骨、面型等）有密切的聯(lián)系[10]。顳下頜關(guān)節(jié)病患者的面部表型通常是單側(cè)盤移位的患者下頜骨向患側(cè)偏斜，雙側(cè)盤移位患者下頜后縮。但究竟是關(guān)節(jié)盤移位引發(fā)了牙頜面畸形，還是牙頜面畸形導(dǎo)致了關(guān)節(jié)盤移位，國際學術(shù)界一直存在爭議。要解決這一爭議，大數(shù)據(jù)前瞻性隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）是最佳方法。由筆者和楊馳、房兵教授共同領(lǐng)銜的顳下頜關(guān)節(jié)病與牙頜面畸形的臨床研究通過建立關(guān)節(jié)盤移位、牙頜面畸形的診斷標準，形成共識和指南，并進行隊列研究、RCT 和孟德爾隨機化分析解決因果關(guān)系推論。在構(gòu)建青少年頜面部表型庫的基礎(chǔ)上，對入庫的人群進行隨訪觀察，從而幫助研究者更加客觀、準確地評價不同顳下頜關(guān)節(jié)狀態(tài)下的牙頜面表型的發(fā)育和變化。這不僅可以為長達數(shù)十年的爭論畫上句號，還將革新臨床治療的理念，從“對癥治療”發(fā)展到“對因治療”，既減輕患者的病痛和精神壓力，還能節(jié)約醫(yī)療費用，合理分配醫(yī)療資源?？谇活M面表型組計劃為這類具有重要意義的臨床研究提供了新的平臺，也從新的戰(zhàn)略高度引領(lǐng)口腔醫(yī)學臨床研究走向規(guī)范化、系統(tǒng)化和常態(tài)化。

3 口腔頜面表型組計劃為轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究架起新橋梁

人源腫瘤異種移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）是將患者的腫瘤組織直接移植到免疫缺陷鼠而建立的模型[11]。其在組織病理學、分子生物學和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點和表型，具有較好的臨床療效預(yù)測性。目前，該平臺廣泛地應(yīng)用于新藥開發(fā)，尤其是靶點藥物的臨床試驗患者的篩選和預(yù)測性生物標志物的研究中。我國科技部也將PDX 相關(guān)的腫瘤研究作為重點支持的戰(zhàn)略方向，筆者的博士后孫樹洋教授在2017 年獲得國家重點研發(fā)計劃資助，開展PDX 模型與惡性黑色素瘤的相關(guān)研究。該課題組聚焦于具有顯著中國人種特異性的口腔-頭頸部黏膜惡性黑色素瘤（mucosal melanoma，MM），對這類口腔頜面部惡性程度極高（患者5 年生存率10%～25%）的腫瘤進行了一系列的轉(zhuǎn)化研究實驗；報道了迄今最大規(guī)模的口腔-頭頸MM 基因組特征圖譜描繪結(jié)果及相關(guān)靶向治療的轉(zhuǎn)化研究成果；并首次利用遺傳信息學注解的MM PDX 模型隊列開展了“1×1×1”模式的小鼠臨床替代性試驗，進一步證實針對CDK4 基因擴增的MM 患者進行Palbociclib 靶向用藥的可行性[12]；還報道了利用MM 患者組織源性細胞模型開展高通量藥物篩選，并在遺傳信息學注解的PDX 模型進行體內(nèi)藥效驗證，證實了Ponatinib 可作為存在KIT 特定突變位點MM 患者的潛在治療策略等[13]。因此，在前期扎實的研究基礎(chǔ)之上，依托三級甲等綜合性醫(yī)院臨床研究的強大平臺和口腔頜面表型組計劃的進一步支持，有理由相信，該研究成果可以轉(zhuǎn)化為臨床指南，為口腔-頭頸MM患者帶來新的希望。因此，口腔頜面表型組計劃實現(xiàn)了人類表型研究從臨床到基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)移和銜接，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究架起一座新橋梁。

口腔頜面表型組計劃的理論意義，在于引領(lǐng)我國口腔醫(yī)學未來的方向和趨勢；口腔頜面表型組計劃的創(chuàng)新實踐，是口腔醫(yī)學破浪揚帆的源頭和活水；兩者的有機結(jié)合必將有力推動我國口腔醫(yī)學的跨越式發(fā)展，助力“科技強國”“健康中國”戰(zhàn)略實施，在國際醫(yī)學科學舞臺上展示中國口腔人的自信和風采。

參·考·文·獻

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