瓜超君 李鐵軍 王佳賀

肌少癥(sarcopenia)是與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、廣泛的肌肉量減少和(或)肌肉強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退。 心力衰竭(heart failure，HF)是我國老年病人常見慢性疾病之一，是各種心臟病進(jìn)展的終末階段，5 年存活率不足50%。 目前，HF 與肌少癥的相關(guān)研究較少，有研究顯示HF 會(huì)加快肌少癥進(jìn)展的過程，而肌少癥也會(huì)對(duì)HF 病人的預(yù)后產(chǎn)生不良影響［1-2］。 本文就HF 與肌少癥的相關(guān)性、發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HF 與肌少癥的相關(guān)性

現(xiàn)有的臨床研究已充分證明HF 合并肌少癥的發(fā)病率較高［3］。 Niedziela 等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉質(zhì)量減少增加CHF 病人的死亡率。 Eiichi 等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，HF 病人中54%的病人合并肌少癥，且其心率、BNP 水平顯著高于不合并肌少癥的HF 病人。 Kitzman 等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，老年射血分?jǐn)?shù)保留的HF 病人運(yùn)動(dòng)耐量降低與肌少癥的發(fā)生明顯相關(guān)。 Jung 等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥相關(guān)肥胖在韓國射血分?jǐn)?shù)保留的HF 病人中發(fā)病率更高，且和運(yùn)動(dòng)耐量降低明顯相關(guān)。 盡管已有研究證實(shí)了HF 與肌少癥明顯相關(guān)，但由于肌少癥、肌少癥性肥胖、惡液質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無國際統(tǒng)一規(guī)定，每個(gè)研究的入選標(biāo)準(zhǔn)、體成分測(cè)定方法等也存在差異，因此進(jìn)一步的相關(guān)研究仍存在挑戰(zhàn)。

2 HF 與肌少癥的發(fā)病機(jī)制

目前的研究認(rèn)為HF 合并肌少癥的病理生理機(jī)制學(xué)說主要有蛋白質(zhì)代謝失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)和骨骼肌萎縮纖維轉(zhuǎn)化。 現(xiàn)有的研究主要集中在營養(yǎng)失衡、炎癥、激素變化、氧化應(yīng)激、自噬和凋亡分子水平，而在人體組織器官水平，系統(tǒng)明確的病理生理機(jī)制尚有待研究［8］。 Fonseca 等［9］最新的研究發(fā)現(xiàn)，HF 合并肌少癥的病人，尤其是男性病人，其靜息肌肉交感神經(jīng)活性明顯增強(qiáng)，而最大運(yùn)動(dòng)耐量后肌肉迷走神經(jīng)活性明顯減弱。 HF 病人過度的交感神經(jīng)激活可影響骨骼肌代謝，減少骨骼肌合成，同時(shí)慢性交感-迷走神經(jīng)失衡可對(duì)骨骼肌產(chǎn)生毒性作用，增加骨骼肌的分解，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生，提示交感-迷走神經(jīng)失衡是男性HF 病人發(fā)生肌少癥的可能機(jī)制之一，為未來治療提供了研究方向。 Lopez 等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，低骨骼肌質(zhì)量能獨(dú)立預(yù)測(cè)CHF 病人的死亡率及再住院率。

2.1 血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ) AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)中的主要活性激素，其在HF 的發(fā)生中參與重要的病理生理過程，在HF 病人中普遍表達(dá)增多。 目前的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ可以通過增強(qiáng)泛素蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)水解，還可以通過各種途徑抑制蛋白質(zhì)的合成。 在AngⅡ基因敲除小鼠中，p16 的表達(dá)增加與肌少癥明顯相關(guān)，而A1-7-Mas 通路的過度激活可減輕老齡小鼠的肌肉減少和骨質(zhì)疏松，提示RAS 的慢性過度激活是骨骼肌早期老化的主要原因［11］。 同時(shí)Quiroga 等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ通過增加小鼠體內(nèi)基礎(chǔ)蛋白激酶B(Akt)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平影響骨骼肌代謝，降低小鼠骨骼肌質(zhì)量。

2.2 肌肉生長抑制素(myostatin) 肌肉生長抑制素是轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)家族中的一種分泌型多肽，是肌肉生長的負(fù)向調(diào)節(jié)因子。 HF 小鼠的心肌細(xì)胞可以通過上調(diào)心肌肌肉生長抑制素的表達(dá)引起骨骼肌萎縮，導(dǎo)致骨骼肌肌肉含量減少，而加入肌肉生長抑制素阻斷抗體(JA-16)可明顯阻斷該過程［13］。 研究發(fā)現(xiàn)，HF 病人肌肉生長抑制素mRNA 的表達(dá)明顯升高［14］。 Jin 等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中GDF11PRO-Fc 的表達(dá)通過TGF-βactri-SMAD 2/3 信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞凋亡進(jìn)而減輕肌肉生長抑制素誘導(dǎo)的骨骼肌萎縮和纖維化進(jìn)程。 這些研究提示，高表達(dá)的肌肉生長抑制素參與了HF 合并肌少癥的發(fā)生。

2.3 人類胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1 是由70 個(gè)氨基酸組成的單鏈堿性多肽分子，可以促進(jìn)細(xì)胞生長，在HF 發(fā)生的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。 IGF-1/生長激素(GH)軸的改變引起促炎性細(xì)胞因子生成，參與機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)。 IGF-1 可通過胰島素受體底物(IRS)-1 和Akt磷酸化下調(diào)Atrogin-1 的表達(dá)，導(dǎo)致肌肉分解代謝增加，參與HF 病人肌少癥的發(fā)生。 Barclay 等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，肌醇六磷酸激酶1(IP6K1)可能參與IGF-1 信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致肌肉含量減少。 新近的研究集中在尋找IGF 相關(guān)亞型與HF 合并肌少癥的機(jī)制通路。

2.4 卵泡抑制素(follistatin) 卵泡抑制素是肌肉生長的負(fù)向調(diào)節(jié)因子， 其可以通過AKT、 p70S6K、TBC1D1、TBC1D4、PAK1 等多種機(jī)制通路調(diào)控肌肉的合成分解。 Lodberg 等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠過表達(dá)卵泡抑制素可以提高肌肉含量。 HF 大鼠中卵泡抑制素的表達(dá)明顯降低，與肌肉含量下降相關(guān)，提示卵泡抑制素參與HF 合并肌少癥的發(fā)生［18］。

2.5 睪酮(testosterone) 睪酮由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺也能少量分泌，其在骨骼肌線粒體轉(zhuǎn)錄中起著重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)骨骼肌萎縮及肌肉細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。 Shin 等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，睪酮能刺激成肌細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中的衛(wèi)星細(xì)胞的有絲分裂活性，進(jìn)而促進(jìn)肌肉再生，還可以激活G 蛋白連接受體使成肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度升高，進(jìn)而促進(jìn)肌肉合成。 HF病人中睪酮水平普遍降低，這些研究提示睪酮對(duì)HF病人肌少癥的發(fā)生起著重要作用。

2.6 TNF-α TNF-α 是炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子，在HF 病人中明顯表達(dá)增多。 TNF-α 可通過線粒體的電子傳遞產(chǎn)生活性氧簇，從而激活NF-κB，導(dǎo)致肌肉分解。 TNFα 還可以通過金屬蛋白酶通路調(diào)控細(xì)胞凋亡，通過FoxO 轉(zhuǎn)錄因子通路調(diào)控溶酶體的自噬參與肌肉萎縮纖維化［20］。 這些研究提示，TNF-α 是導(dǎo)致CHF 病人骨骼肌萎縮及其收縮功能障礙的可能機(jī)制之一。

2.7 組織蛋白酶D(cathepsin D) 組織蛋白酶D 是一種普遍存在的溶酶體蛋白酶，主要通過氧化應(yīng)激分泌。 Hoes 等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，HF 病人中組織蛋白酶D的表達(dá)增加且和不良預(yù)后相關(guān)，心肌細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下可分泌釋放組織蛋白酶D，ShRNA 沉默組織蛋白酶D 基因后可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死增加，抑制心肌細(xì)胞自噬，對(duì)HF 病人骨骼肌代謝功能產(chǎn)生影響，進(jìn)而參與HF 合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制。

2.8 生長分化因子-15(GDF-15) GDF-15 是新進(jìn)發(fā)現(xiàn)的與HF 合并肌少癥相關(guān)的細(xì)胞因子之一，但是其在HF 合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制研究中尚不清楚，Nakajima 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15 可以作為篩查HF合并肌少癥的生物標(biāo)志物，尤其可用在心血管手術(shù)前識(shí)別有肌肉萎縮和腎功能障礙的高危病人。

2.9 乙?；嚢彼?acetyl-lysine) Tsuda 等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，血漿乙?；嚢彼嵬ㄟ^增強(qiáng)線粒體乙?；绊懝趋兰≈舅幡?氧化，進(jìn)而介導(dǎo)HF 病人肌少癥的發(fā)生。

3 HF 與肌少癥的治療

目前HF 合并肌少癥的治療仍在研究階段，可供臨床選擇的治療方案十分有限，大部分研究集中在飲食調(diào)控及康復(fù)鍛煉，相關(guān)的藥物研究較少［24］。

3.1 蛋白質(zhì)與氨基酸 蛋白質(zhì)攝入和氨基酸補(bǔ)充可以有效提高老年人群的肌肉含量。 HF 發(fā)生時(shí)，由于體循環(huán)淤血(胃腸道充血)，病人容易出現(xiàn)食欲下降和食物攝入減少，蛋白質(zhì)攝入及氨基酸的補(bǔ)充是預(yù)防和治療肌少癥的有效治療方法。 已有的臨床研究已經(jīng)證實(shí)，給予HF 惡病質(zhì)病人補(bǔ)充營養(yǎng)(主要是蛋白質(zhì)及氨基酸)，對(duì)其肌肉含量、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)和生活質(zhì)量方面具有顯著的臨床效益。 Harada 等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，口服補(bǔ)充必需氨基酸可以改善HF 病人的活動(dòng)耐量。Wandrag 等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，在飲食中加入必需氨基酸會(huì)改善肌肉質(zhì)量。

3.2 康復(fù)鍛煉 阻力訓(xùn)練聯(lián)合氨基酸攝入可以有效改善CHF 病人的臨床癥狀［27］。 康復(fù)鍛煉可以降低HF 病人體內(nèi)炎癥因子的水平，尤其是TNF-α，還可以降低HF 病人體內(nèi)高肌肉生長抑制素水平［28］。Antunes-Correa 等［29］的研究也發(fā)現(xiàn)，有氧鍛煉可以提高HF 病人骨骼肌中microRNA-1 的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌再生。 上述研究充分提示，康復(fù)鍛煉可以有效地治療HF 病人合并肌少癥。

3.3 藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是長期用于HF 病人的一線治療藥物。 目前的研究發(fā)現(xiàn)，ACEI 可以通過多種機(jī)制改善骨骼肌的功能，包括改善線粒體功能、提高IGF-1 水平、增強(qiáng)胰島素敏感性、促進(jìn)骨骼肌葡萄糖攝取、增加Ⅰ型肌纖維合成、增加骨骼肌肌肉血流量、減少炎癥因子產(chǎn)生、提高交感神經(jīng)功能等。 Saitoh 等［30］的研究發(fā)現(xiàn)，ACEI 可以改善HF 合并肌少癥的肌肉含量和體能狀態(tài)。 Barazzoni 等［31］的研究已經(jīng)證實(shí)，在HF 小鼠模型中，乙酰化GH 釋放多肽可以有效提高肌肉含量。 此外，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、IGF-1、肌肉生長抑制素相關(guān)通路阻斷劑有可能成為日后治療藥物的研究熱點(diǎn)［24，27］。

4 結(jié)語

肌少癥是常見的老年綜合征之一，HF 合并肌少癥對(duì)病人預(yù)后產(chǎn)生了重要的影響。 目前，HF 合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，仍需進(jìn)一步研究。 臨床實(shí)踐中對(duì)HF 合并肌少癥還未予以足夠重視，大規(guī)模的HF 與肌少癥的流行病學(xué)研究需要開展；同時(shí)HF合并肌少癥的治療仍存在不足，缺少高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，仍需要大樣本多人群的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究。 總之，HF 與肌少癥的研究急需開展，以期為未來HF 的診治提供新方向。