楊陽傅麗娟陳濱海周郁鴻

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 杭州 310005 2.浙江省中醫(yī)院

周郁鴻教授是全國著名的中西醫(yī)結(jié)合血液病專家、教授、博士生導(dǎo)師，全國第五批名老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)教師，國家中醫(yī)研究臨床基地血液病學(xué)術(shù)帶頭人。周郁鴻教授從事中西醫(yī)結(jié)合血液病臨床、科研和教學(xué)工作40余年，擅長使用中西醫(yī)結(jié)合療法解決血液系統(tǒng)疑難問題，尤其是在中醫(yī)藥治療慢性血小板減少癥、再生障礙性貧血、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等方面形成了獨特的個體化中西醫(yī)結(jié)合診療體系，成效斐然。

1 免疫性血小板減少癥現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概述

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種復(fù)雜的多種機制共同參與的獲得性自身免疫性疾病。該病的發(fā)生是由于患者對自身血小板抗原的免疫失耐受，產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞和血小板生成受抑，出現(xiàn)血小板減少、伴或不伴皮膚黏膜出血的臨床表現(xiàn)。ITP的發(fā)病率約為5～10/10萬人口，男女發(fā)病率相近，育齡期女性發(fā)病率高于同年齡段男性，60歲以上人群的發(fā)病率為60歲以下人群的2倍[1]。其最主要的臨床表現(xiàn)為出血傾向，病情嚴重時會出現(xiàn)重要臟器出血，如顱內(nèi)、消化道、呼吸道大出血，一旦出現(xiàn)上述部位出血多為致命性。且ITP不僅是一種出血性疾病，也是一種血栓前疾病，易引起血栓相關(guān)事件，導(dǎo)致嚴重后果。西醫(yī)一線治療藥物為糖皮質(zhì)激素，約70%～90%的患者有不同程度的緩解，15%～50%的患者血小板可恢復(fù)正常，但通過糖皮質(zhì)激素單藥治療獲得長期緩解的患者只有約10%～30%[2]，一旦一線治療無效則需使用丙種球蛋白、免疫抑制劑、生物治療、脾切除才有可能使血小板維持在安全范圍，甚至多種療法均治療無效。上述藥物及治療方案或副作用較大，或價格昂貴、維持時間短，在臨床使用上均受到了不同程度的限制，故尋找一種安全、低毒、有效的治療手段顯得尤為重要。

2 中醫(yī)對ITP認識的沿革

ITP在中醫(yī)學(xué)屬于“血證”“虛勞”“紫斑”等范疇。《素問》中記載的四烏賊骨一藘?nèi)阃铻橹委熝C最早的方劑，其主要治療肝腎精血虧虛所致的血枯，功用為補腎益精、止血化瘀；《金匱要略》豐富了不同病機的出血治療，其黃土湯為治血名方，從溫陽健脾、養(yǎng)血止血入手，一直沿用至今；唐代《千金方》最早提出血證“止血、祛瘀、和血、補虛”的治療法則；《景岳全書》歸納為火、氣兩個方面，指出“蓋動者由于火，火盛則逼血妄行，損者多由于氣，氣傷則血無以存”[3]。后世唐容川[4]的《血證論》在前賢基礎(chǔ)上進一步完善了血證“止血、化瘀、寧血、補虛”的治血四法，并提出“忌汗”“忌吐”“宜下”“宜和”的治則?？梢?，眾多醫(yī)家對于ITP多從熱、虛等方面進行論述。《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》教材將血證（紫斑）分為3種證型：血熱妄行、陰虛火旺、氣不攝血[5]。當代中醫(yī)血液病專家普遍認同此觀點，也多從上述3種證型入手治療，但仍有部分患者療效不佳，疾病遷延不愈。

3 周郁鴻教授從脾腎論治ITP的理論淵源

周郁鴻教授發(fā)現(xiàn)上述類型患者，尤其是長期、大劑量使用糖皮質(zhì)激素且療效不佳的患者易出現(xiàn)脾腎兩虛的臨床表現(xiàn)，此類患者采用健脾補腎治法常能收到一定的療效。

周郁鴻教授在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，女性、老年、慢性ITP患者常常出現(xiàn)“脾胃虧虛、腎精不足”之證，提出血液的化生同脾、腎二臟密切相關(guān)，血小板減少癥治療的多個階段都可見到脾、腎功能失調(diào)。古人無血小板的論述，皆可從“血”論之。

脾為后天之本，氣血生化之源，脾主運化，將攝入的飲食化為精微物質(zhì)后奉心化赤以生營血；同時，脾主統(tǒng)血，統(tǒng)攝血液行于脈中而防止溢出脈外。正如薛己[6]謂：“心主血，肝藏血，亦能統(tǒng)攝于脾。”因此，周教授認為脾統(tǒng)血功能有兩層含義，一者借“營氣”而生血，二者賴“脾氣”以攝血。再者，ITP大多病程長，病人在發(fā)病過程中往往存在神疲乏力、納呆便溏、舌胖脈緩等脾虛證候。

腎為先天之本，腎藏精，精血同源而互生，正如李中梓[7]《病機沙篆》所云“血之源頭在乎腎”，亦即《類經(jīng)》所云“精足則血足”[8]。同時，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“腎生骨髓。”《素問·生氣通天論》曰：“骨髓堅固，氣血皆從?！奔垂撬杩梢曰?。因此，精、髓是化生血液的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，精髓充，則血源足，精髓枯，則血源竭。概言之，腎藏精，精化血；腎主骨生髓，髓生血?，F(xiàn)代研究表明，腎臟能分泌血小板生成素，促進骨髓巨核細胞分裂成正常血小板[9]。腎中血小板生成素刺激骨髓造血與中醫(yī)學(xué)腎藏精主骨生髓化血理論有相似之處。周郁鴻教授認為，大多數(shù)血液系統(tǒng)疾病后期可見骨髓受損，髓不生血，腎的功能失常與血液病息息相關(guān)，ITP也不例外。

脾腎兩臟，一為后天之本，一為先天之本，先后天相互影響，互為因果，如腎氣不足，不能溫煦脾陽，致脾陽不振，進而損及腎陽，最終導(dǎo)致脾腎兩虛，故周教授治療此類型ITP時常以“健脾補腎”之法作為基本治則，以加味黃芪建中湯為底方進行治療。

4 加味黃芪建中湯組方闡釋

4.1 基于脾腎理論的加味黃芪建中湯組方闡釋 黃芪建中湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“虛勞里急諸不足，黃芪建中湯主之?！秉S芪建中湯為小建中湯加黃芪而成，以溫中補虛立法，是治療虛勞的著名方劑，由黃芪、桂枝、白芍、大棗、生姜、飴糖、炙甘草七味藥物組成，該方較小建中湯補虛作用更強。

加味黃芪建中湯為黃芪建中湯加入菟絲子、枸杞子、仙鶴草等藥而成。黃芪、菟絲子、枸杞子三者共為君藥。黃芪，《日華子本草》謂有“補血”之效[10]，《神農(nóng)本草經(jīng)》言菟絲子具有“補不足，益氣力”之功[11]，甄權(quán)[12]《藥性論》記載枸杞子“能補益精諸不足”，以上三藥合用，脾腎雙補，補髓生血。桂枝助陽，芍藥益陰，二藥相合，調(diào)和陰陽，燮理營衛(wèi)，化生氣血為臣。飴糖甘溫補虛養(yǎng)血，生姜、大棗辛甘相合，健脾調(diào)營，為佐藥。炙甘草，益氣健脾，調(diào)和諸藥，為使，且炙甘草味甘，與桂枝、飴糖相配“辛甘化陽”。諸藥相合，益氣建中，補腎滋髓，故化源足、氣血生。值得注意的是，周教授認為飴糖具有較好的補虛生血的作用，最好勿缺，《本草綱目》亦謂有“補虛乏”的功效[13]，同時飴糖具有較好的矯味作用。

4.2 基于Th17/Treg免疫調(diào)節(jié)的加味黃芪建中湯現(xiàn)代藥理學(xué)剖析 盡管抗體介導(dǎo)的血小板破壞被認為是ITP的經(jīng)典發(fā)病機制，但并不是所有的 ITP患者體內(nèi)均能檢測到血小板自身抗體，提示ITP患者除了血小板抗體介導(dǎo)的血小板破壞之外還存在其他發(fā)病機制。近年來，越來越多的證據(jù)表明Th17、調(diào)節(jié)型T細胞（the regulatory T cells，Treg）在 ITP 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[14]。Th17細胞主要通過分泌特異性白細胞介素（interleukin,IL-17）、IL-6、IL-21 等炎癥因子，刺激多種細胞參與機體免疫防御，Treg的概念是Sakaguchi等[15]于1995年首次提出的，Treg細胞可以通過分泌免疫抑制因子如轉(zhuǎn)化生長因子（transforming grouth factoe,TGF）-β、IL-10、IL-35，和利用細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）中斷 CD80/CD86-CD28信號通路來抑制自身反應(yīng)性 T、B細胞的增殖而發(fā)揮免疫抑制作用[16]。Treg參與了ITP的發(fā)病過程[17-18]，Th17型細胞因子升高，Treg型細胞因子降低，Treg細胞的減少打破機體的免疫平衡，導(dǎo)致機體免疫抑制功能減弱，T細胞異常激活，Th17/Treg失衡，向Th17一方極化。故調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡可作為治療ITP新的切入點。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明加味黃芪建中湯中的重要組成黃芪、白芍、甘草、菟絲子等，均為良好的免疫調(diào)節(jié)劑。黃芪中的有效成分黃芪甲苷可通過下調(diào)Th17細胞的分泌，上調(diào)Treg細胞的表達水平，使 Th17/Treg細胞保持平衡[19]；白芍能夠通過抑制巨噬細胞和細胞因子的產(chǎn)生和分泌,促進Treg細胞的產(chǎn)生，改善Th17/Treg水平，恢復(fù)機體的免疫功能穩(wěn)態(tài)[20]，另又研究表明白芍總苷對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）的治療作用機制之一是上調(diào)Treg細胞數(shù)量,從而抑制各種免疫反應(yīng)[21]；同樣，甘草及其成分促進Treg生成及功能也得到了明確的證實[22]；菟絲子可優(yōu)勢誘導(dǎo)輻射損傷小鼠Treg/Th17向Treg偏移，有利于輻射損傷后免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重建[23]。由上述研究結(jié)果推斷，加味黃芪建中湯可能通過調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞從而有效治療脾腎陽虛型慢性ITP。

周教授臨床應(yīng)用加味黃芪建中湯常用劑量為黃芪 30～60g、菟絲子 15～30g、枸杞子 12～15g、仙鶴草15～30g、桂枝 6～12g、白芍 12～24g、大棗 15～30g、生姜3～9g、飴糖 30～60g、炙甘草 6～12g。由于中醫(yī)證候的復(fù)雜性和患者個體的差異性，周教授在臨證中往往做出相應(yīng)加減。如盜汗者，加五味子9g、熟地黃30g；自汗者，加炒白術(shù)15g、防風(fēng)9g；便溏者，加炒黨參 15～30g、炒蒼術(shù) 12g；頭暈者，加川芎 9g、當歸 15g；出血者，加阿膠 12g（烊化）、紫草 15～30g、花生衣 30g；脾虛較甚者合用歸脾湯；腎虛較甚者合用左歸丸或右歸丸等。

5 驗案舉例

患者劉某某，女性，52歲。2018年9月25日初診。患者半月前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢瘀斑，伴有刷牙時少許出血，就診于我院血液科。查血常規(guī)：白細胞 5.4×109/L，血紅蛋白 148g·L-1，血小板 7×109/L；骨髓常規(guī)：巨核細胞數(shù)量中等，產(chǎn)板功能差（全片共見巨核45個，分類20個，其中幼巨1個，顆粒巨18個，產(chǎn)板巨1個，產(chǎn)板功能差，涂片散在血小板少見）。排除繼發(fā)性因素及其他導(dǎo)致血小板減少的原因，診斷為“原發(fā)性免疫性血小板減少癥”?；颊呒韧蠭TP病史，為2年前，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療半年后疾病痊愈，血小板在正常范圍。此次再次建議使用糖皮質(zhì)激素，患者因懼怕相關(guān)副作用拒絕使用，選用丙種球蛋白25g治療5天后血小板升至63×109/L。丙種球蛋白停用僅1周，血小板降至27×109/L，予以地塞米松針20mg沖擊治療4天，治療后血小板升至113×109/L。但激素僅停用3天，血小板降至6×109/L。后患者使用小劑量地塞米松聯(lián)合特比澳升血小板，使用特比澳僅3支，患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、皮疹，考慮特比澳過敏，故停用特比澳。患者拒用糖皮質(zhì)激素、艾曲泊帕及脾切除手術(shù)，求診于周郁鴻教授處。

2018年9月25日初診?；颊呱衿７αΓ瑧醒陨僬Z，全身散在瘀斑，少許齒衄，平素易自汗，手足不溫，食少納呆，便溏，腰膝酸軟，舌淡，苔薄白，脈細弱。四診合參，辨為血證，證屬脾腎陽虛，治以溫補脾腎、養(yǎng)血止血之法，方用加味黃芪建中湯出入。方藥：蜜炙黃芪 60g，菟絲子 30g，枸杞子 30g，桂枝 12g，炒白芍12g，大棗 30g，生姜 9g，麥芽糖 30g（烊化），炙甘草6g，仙鶴草 30g，花生衣 30g，炒黨參 15g，炒蒼術(shù) 9g。7劑，日1劑，分兩次溫服。同時小劑量地塞米松片4.5mg/天口服。

2018年10月2日二診。患者略感乏力，全身瘀斑已全部消退，無齒衄，自汗好轉(zhuǎn)，手足仍不溫，大便略溏，納寐尚可，舌淡紅苔薄白，脈沉細。血小板51×109·L-1。原方去花生衣，減黃芪至30g，改桂枝為肉桂6g（后下）、炒山藥15g。共14劑，地塞米松片未減量。

2018年10月16日三診?；颊咧T癥退，納寐、二便均正常，舌淡紅苔薄白，脈細。血小板78×109·L-1。前方加減善后，地塞米松片逐漸減量，隨訪病情穩(wěn)定，血小板一直維持在60×109·L-1以上。

按語：本案西醫(yī)診斷為“原發(fā)性免疫性血小板減少癥”，為二次發(fā)病，經(jīng)丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素治療，效果均不佳，同時促血小板生成素（特比澳）過敏，拒絕切脾治療，證屬難治?；颊咂咂咧?，天癸已竭，腎精不足，同時癥見一派脾虛之象。四診合參，辨為血證，證屬脾腎陽虛，故治以溫補脾腎、養(yǎng)血止血之法，方用加味黃芪建中湯出入，隨證加減，藥中矢的，故療效頗佳。

6 結(jié)語

目前關(guān)于ITP的治療，西醫(yī)多以糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制療法為主，除難以避免的副作用外，遠期療效欠佳，故在臨床應(yīng)用上受到一定限制。而中醫(yī)因其因時、因地、因人制宜的整體觀念和辨證施治理論，在臨床診療有其不可取代的優(yōu)勢。周郁鴻教授在長期的臨床實踐中，從脾腎理論入手，以加味黃芪建中湯為底方治療證屬脾腎兩虛的難治性ITP患者，辨證獨到，療效顯著，對指導(dǎo)臨床有實用價值，為中醫(yī)治療ITP提供了新思路。