呼 宇，劉 利，彭勤寶，朱 鵬，鄭少憶

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心外科，廣州 510515）

提要：二葉式主動脈瓣畸形是最常見的先天性心臟病，發(fā)病率約為0.5%～2%，男女比約為3∶1。其具有多種形態(tài)學(xué)表型，目前多采用Sievers分型方法。二葉式主動脈瓣畸形患者有更快的主動脈瓣病變進展速度、更高的感染性心內(nèi)膜風(fēng)險以及伴發(fā)升主動脈擴張甚至導(dǎo)致主動脈夾層的災(zāi)難性后果。對于二葉式主動脈瓣畸形的診斷方法以及治療策略學(xué)界已有基本共識。本文就二葉式主動脈瓣畸形及其相關(guān)并發(fā)癥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進行綜述。

二葉式主動脈瓣畸形（bicuspid aortic valve，BAV）是最常見的先天性心臟疾病，一般人群發(fā)病率約為0.5%～2%，男性好發(fā)于女性，男女比約為3∶1［1］。二葉式主動脈瓣畸形可單發(fā)，亦可并發(fā)于其他先天性心臟畸形如主動脈縮窄、動脈導(dǎo)管未閉、主動脈瓣上狹窄、室間隔缺損、Shone's綜合征、Turner's綜合征、冠狀動脈結(jié)構(gòu)變異等疾?。?］。

1 二葉式主動脈瓣畸形的表型分類

二葉式主動脈瓣具有顯著的形態(tài)學(xué)表型異質(zhì)性，典型的二葉式主動脈瓣是由兩個大小不等的瓣葉組成，較大的瓣葉含有由于瓣葉接合處融合而形成的嵴線［1］。但對于二葉式主動脈瓣表型的分類始終存在不同意見，先后有多個學(xué)者對此進行報道。Sabet等［3］于1999年提出了根據(jù)嵴線空間位置的3種表型，即左右冠瓣融合，左無冠瓣融合，右無冠瓣融合，該分型方法簡單明確地描述了瓣葉的表型，但未完整表現(xiàn)二葉式主動脈瓣具有的復(fù)雜性和異質(zhì)性。2007年Sievers和Schmidtke［4］報道了二葉式主動脈瓣的連續(xù)分型方法，該方法基于304例外科確診的二葉式主動脈瓣畸形患者，根據(jù)嵴線的數(shù)量分為type 0型、typeⅠ型與type Ⅱ型，根據(jù)嵴線或嵴的空間位置分為橫列（lat）/縱列（ap），左右冠瓣融合（L-R），右無冠瓣融合（R-N），無左冠瓣融合（N-L），以及瓣膜的功能狀態(tài)分為關(guān)閉不全（I），狹窄（S），混合功能障礙（B），功能正常（No），然后將上述3種分型相組合從而進行二葉式主動脈瓣的形態(tài)學(xué)分類描述。該方法是目前完整地描述二葉式主動脈瓣畸形形態(tài)學(xué)的分型方法，而被后續(xù)的研究者所認可采納［5］。

2 二葉式主動脈瓣畸形的自然病史

二葉式主動脈瓣的自然病史亦較為復(fù)雜多樣，這與其造成的多種并發(fā)癥密切相關(guān)。其患者主動脈瓣狹窄的發(fā)展速度更快，因主動脈瓣關(guān)閉不全而接受瓣膜置換手術(shù)的比例更高，具有更高的感染性心內(nèi)膜炎風(fēng)險。另外，二葉式主動脈瓣畸形的患者往往伴有主動脈擴張，最終導(dǎo)致主動脈夾層的災(zāi)難性后果［6-8］。Michelena等（Olmsted County）［9］與Tzemos等（Toronto）［10］分別報道的兩項大型系列研究較好地評估了二葉式主動脈瓣畸形患者的自然病程。在Toronto研究中，大約有25%的患者于平均年齡44歲時發(fā)生晚期心臟事件（需醫(yī)療或手術(shù)干預(yù)）；Olmsted County研究報道40%的患者于平均年齡52歲時發(fā)生晚期心臟事件。該兩項研究均顯示，年齡是二葉式主動脈瓣畸形患者結(jié)局的重要決定因素，隨著年齡的增長，大多數(shù)二葉式主動脈瓣畸形患者需要各種形式的干預(yù)，而大多數(shù)外科治療方式涉及主動脈瓣與主動脈瓣根部置換，該兩項研究為二葉式主動脈瓣畸形的患者管理提供了有效的參考。

3 二葉式主動脈瓣畸形的并發(fā)癥

二葉式主動脈瓣最常見的臨床表現(xiàn)是主動脈瓣鈣化導(dǎo)致狹窄，其進展速度較正常三葉主動脈瓣更快［11］，有研究報道二葉式主動脈瓣狹窄一般于40～50歲之間出現(xiàn)，接受主動脈瓣置換的年齡也早于正常三葉主動脈瓣患者［12］。其發(fā)生過程與正常三葉主動脈瓣鈣化過程類似，與主動脈一側(cè)瓣葉的內(nèi)皮功能紊亂，炎癥反應(yīng)，脂蛋白堆積，鈣化成骨作用密切相關(guān)［13-14］。而Robicsek等［15］通過血流動力學(xué)研究，進一步解釋了臨床上功能及血流動力學(xué)良好的患者過早出現(xiàn)瓣膜病變的原因。其通過對人帶二葉式主動脈瓣的主動脈根部與左心室模擬器接合并進行500幀/s高速攝影，血管內(nèi)超聲以及硅膠建模，計算機數(shù)字建模等方法發(fā)現(xiàn)：臨床上表現(xiàn)為正常功能的二葉式主動脈瓣相比于正常三葉主動脈瓣，瓣葉對合處具有極多的折疊以及壓痕，對合面積增大，并存在顯著的形態(tài)學(xué)上的狹窄以及非對稱的血流和湍流。以上因素共同導(dǎo)致了二葉式主動脈瓣受到更高的壓力，使得其早期發(fā)生增厚并最終導(dǎo)致鈣化及狹窄。但此項研究并不能排除由于基因突變等原因?qū)е露~式主動脈瓣本身的組織結(jié)構(gòu)異常，從而更容易發(fā)生鈣化狹窄這一因素，因此學(xué)界尚存在爭論，仍需進一步的研究證實。

主動脈瓣關(guān)閉不全是另一個二葉式主動脈瓣的常見并發(fā)癥。成人二葉式主動脈瓣畸形患者常會伴有不同程度的主動脈瓣關(guān)閉不全［16］。在Olmstead County超聲心動圖研究中顯示，無癥狀的成年二葉式主動脈瓣畸形基線內(nèi)患者大約有47%存在不同程度的主動脈瓣關(guān)閉不全，但僅有3%的人群在隨訪期間需要進行干預(yù)［9］。同樣地，在Toronto研究中顯示，21%的二葉式主動脈瓣畸形基線患者合并中到重度的主動脈瓣關(guān)閉不全，但僅有6%的患者因癥狀性主動脈瓣關(guān)閉不全以及左心功能障礙被干預(yù)［10］。而對于單純性的二葉式主動脈瓣關(guān)閉不全的相關(guān)研究較少，且多為描述性研究。Roberts等［17］對189例因主動脈瓣關(guān)閉不全行主動脈瓣置換術(shù)的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，排除掉因感染性心內(nèi)膜炎引起的主動脈瓣關(guān)閉不全的患者，約有13例（7%）的患者為單純的主動脈瓣關(guān)閉不全。Roberts等［18］分析了1993～2005年于貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Dallas）因單純性主動脈瓣關(guān)閉不全行主動脈瓣置換的268例患者，其中41例患者（占比15%）為二葉式主動脈瓣畸形。另一項研究認為，單純性二葉式主動脈瓣關(guān)閉不全已經(jīng)成為西方國家患者接受主動脈瓣置換以及升主動脈置換的常見病因［19］。Braverman等［2］認為二葉式主動脈瓣患者發(fā)生主動脈瓣關(guān)閉不全的原因為瓣葉纖維化，瓣葉對合緣攣縮，瓣尖脫垂，主動脈根部擴張，以及繼發(fā)于感染性心內(nèi)膜炎。

主動脈擴張以及主動脈夾層動脈瘤是二葉式主動脈瓣畸形最為嚴重且最為致命的并發(fā)癥。二葉式主動脈瓣畸形伴隨從主動脈根部到主動脈弓的近端主動脈的任何一段或所有部分擴張，亦被稱之為二葉式主動脈瓣主動脈疾病［20］。多個研究［6，21］已經(jīng)證實，二葉式主動脈瓣畸形的患者隨著年齡的增長罹患升主動脈擴張的風(fēng)險也隨之增加，這些研究顯示，大約20%～30%的二葉式主動脈瓣畸形患者在隨訪的9～25年里出現(xiàn)主動脈瘤樣擴張［9］。而Michelena等［21］基于對8個獨立臨床試驗的研究認為，最終有84%的二葉式主動脈瓣畸形患者將發(fā)展為主動脈瘤，其主動脈瘤的發(fā)生風(fēng)險可為正常人群的80倍之多。多個研究報道二葉式主動脈瓣升主動脈擴張的進展速度大于正常三葉主動脈瓣患者［22-24］，而主動脈直徑基線值是重要預(yù)測升主動脈擴張的因素。在一項涉及88例患者的研究中，初始主動脈直徑小于40 mm的二葉式主動脈疾病患者其主動脈擴張速度為2.0 mm/年，40～49 mm的擴張速度為2.3 mm/年，而初始直徑超過60 mm的患者其擴張速度可以達到5.6 mm/年［25］。同樣地，在一項416例連續(xù)患者的研究中主動脈直徑基線值大于40 mm的二葉式主動脈疾病患者相比于小于40 mm的患者具有更高的主動脈擴張進展風(fēng)險［6］。對于二葉式主動脈畸形災(zāi)難性的并發(fā)癥——主動脈夾層，其最初被報道于一系列的大型尸體剖檢研究中［26］。在未經(jīng)篩選的因主動脈夾層致死的患者里大約占7%～15%的患者為二葉式主動脈瓣畸形［27-28］。根據(jù)二葉式主動脈瓣的發(fā)病率推算，其罹患主動脈夾層動脈瘤的風(fēng)險為正常人群的9倍［29］。另外，Larson等［28］于一項持續(xù)了21年的單中心21 000例尸體剖檢中發(fā)現(xiàn)，Stanford A型夾層的患者中合并二葉式主動脈瓣畸形的比例10倍于非夾層死亡患者中二葉式主動脈瓣畸形的占比，且二葉式主動脈瓣畸形患者較正常主動脈瓣患者夾層的發(fā)病年齡大約提前10年。這些研究均證實了在二葉式主動脈瓣畸形的人群具有更高的主動脈夾層風(fēng)險，但最近的研究顯示，其大體發(fā)病率并沒有先前研究預(yù)計的那么高，尤其是在年輕的患者當(dāng)中［6］。根據(jù)多中心的主動脈夾層數(shù)據(jù)庫研究，二葉式主動脈瓣畸形患者發(fā)生主動脈夾層的發(fā)病率介于4%～12%，但這些研究進行時均處于超聲心動圖以及其他影像學(xué)診斷更加普及的時期，這也解釋了與之前的尸體剖檢研究相比發(fā)病率偏低的原因。但盡管如此，二葉式主動脈瓣畸形患者仍較普通人群有著更高的主動脈夾層風(fēng)險［30-32］。

二葉式主動脈瓣畸形的另一個并發(fā)癥是感染性心內(nèi)膜炎，其可以導(dǎo)致瓣膜穿孔或結(jié)構(gòu)破壞從而引起嚴重的主動脈瓣關(guān)閉不全［1］。但關(guān)于二葉式主動脈瓣與感染性心內(nèi)膜炎的相關(guān)研究較少。Ward等［33］在回顧了既往的一系列研究后評估二葉式主動脈瓣畸形患者發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率約為10%～30%。但由于早期研究存在報道偏倚，更近的自然人群研究則顯示二葉式主動脈瓣患者感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率可能低于2%［6］。2008年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南亦不再推薦既往無感染性心內(nèi)膜炎病史的二葉式主動脈瓣畸形患者應(yīng)用抗生素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生［34］。最近的一項涉及3 208例感染性心內(nèi)膜炎患者的多中心研究（GAMES）則顯示，二葉式主動脈瓣患者具有更高的機會發(fā)生草綠色鏈球菌以及口腔源性的感染性心內(nèi)膜炎，該研究認為應(yīng)將二葉式主動脈瓣畸形患者納入感染性心內(nèi)膜炎的高危人群［35］。

4 二葉式主動脈瓣畸形的診斷

目前有多種影像學(xué)方法可以進行二葉式主動脈瓣畸形的診斷，包括經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）、經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）、計算機斷層掃描（CT）以及核磁共振檢查（MRI），其中最主要的診斷方法是應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動圖。經(jīng)胸超聲心動圖可以對二葉式主動脈瓣形態(tài)、胸主動脈以及瓣膜血流動力學(xué)功能的進行初步評價，但當(dāng)其無法完全顯示主動脈擴張的程度范圍甚至無法對胸主動脈進行評估時，則需應(yīng)用計算機斷層掃描或核磁共振成像來完成對升主動脈的檢查［36］。另外，經(jīng)胸超聲心動圖是瓣膜功能及血流動力學(xué)評價的“金標準”，其效果優(yōu)于核磁共振成像檢查［37］。但經(jīng)胸超聲心動圖對于二葉式主動脈瓣關(guān)閉不全的定量檢查具有一定的難度且并不準確，而經(jīng)食道超聲心動圖則可以更好地顯示其偏心方向的血流從而進行準確評估。尤其是對于需要外科治療的患者來講，經(jīng)食道超聲心動圖是更好地進行二葉式主動脈瓣關(guān)閉不全評估的方法［38］。

5 二葉式主動脈瓣畸形的治療

外科治療是二葉式主動脈瓣畸形的主要治療方式，而關(guān)于其內(nèi)科治療的爭論較多，且循證研究較為缺乏。對馬凡綜合征患者的研究顯示β受體阻斷藥會有效地減緩主動脈擴張的速度，減少主動脈并發(fā)癥的發(fā)生［39-40］，美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會瓣膜疾病管理指南中因此對同類人群包括二葉式主動脈疾病進行了推薦［41］。但實際上對于β受體阻斷藥應(yīng)用于二葉主動脈瓣患者的研究則比較匱乏。Allen等［42］于近期進行了一項關(guān)于β受體阻斷藥應(yīng)用于二葉式主動脈瓣畸形患者的四維核磁共振成像血流動力學(xué)研究顯示，與不應(yīng)用β受體阻斷藥的患者相比，應(yīng)用β受體阻斷藥的患者在主動脈峰值流速以及主動脈壁剪切力上沒有顯示出明顯差異。相似地，血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥也顯示出了在馬凡綜合征患者中減緩主動脈擴張的作用，并且在動物實驗中也證實其降低了主動脈夾層的發(fā)生［43-45］，二葉式主動脈瓣患者亦可接受此類治療。而對于降脂治療，一項大型前瞻性隨機對照研究則顯示他汀類藥物并沒有降低瓣膜退行性病變的速度，因此，美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會瓣膜疾病管理指南中并未對此進行推薦［41，46］。

對于外科治療，二葉式主動脈瓣的瓣膜置換指征與正常三葉主動脈瓣是一致的。至于單獨行主動脈瓣置換術(shù)對升主動脈擴張的影響，有大量研究對此進行了報道。Borger等［47］對201例二葉式主動脈瓣患者進行隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，18例患者仍需要進行再次手術(shù)置換升主動脈，只有1例患者出現(xiàn)主動脈夾層，發(fā)病率為0.5%［47］。McKellar等［48］進行了更大樣本量的回顧研究，1 286例患者中有13例患者發(fā)生主動脈夾層，發(fā)病率為1%，但仍有127例患者（9.9%）出現(xiàn)了主動脈進行性擴張［48］。Itagaki等［49］近期進行的一項研究顯示，在進行了主動脈瓣置換術(shù)后15年的患者中，主動脈夾層的發(fā)病率為0.55%，與正常主動脈瓣（0.41%）沒有明顯差別。因此，二葉式主動脈瓣患者單純進行主動脈瓣置換后主動脈夾層的發(fā)病率很低，與未行主動脈瓣置換相比降低了主動脈夾層的風(fēng)險，但盡管如此，其仍無法預(yù)防主動脈擴張的發(fā)生進展，患者仍有可能發(fā)生主動脈夾層這一惡性事件。所以目前學(xué)界對于二葉式主動脈擴張合并升主動脈病變的患者普遍認為可根據(jù)升主動脈病變情況積極行同期升主動脈處理［50-52］。

Borger等［47］對201例主動脈瓣置換術(shù)后的二葉式主動脈瓣患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，主動脈直徑大于45 mm的患者具有顯著增高的主動脈相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險［47］?；诖隧椦芯?，2014年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會瓣膜管理指南及2018年美國胸外科協(xié)會指南均將45 mm作為二葉式主動脈瓣畸形患者行主動脈瓣置換并同期進行主動脈置換的界定值［38，41］。

通過大量的相關(guān)臨床研究，學(xué)界對二葉式主動脈瓣畸形的疾病特點、臨床表現(xiàn)以及診療策略等都有了比較一致的共識。但對于一些新的治療方法，如二葉式主動脈瓣成形、保留主動脈瓣的主動脈根部置換仍存在一定的爭議，需要更多的循證證據(jù)證明其中遠期治療效果。另外，對于二葉式主動脈畸形的發(fā)病機制、表型的異質(zhì)性、基因易感性等等問題，仍需要更進一步的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究在基因組、蛋白組等分子水平揭曉答案，為將來二葉式主動脈瓣畸形的疾病篩查、早期診斷、精準治療奠定理論基礎(chǔ)。