覃庚亮，趙明一，鐘 穎，朱 平

［1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510515；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510080；3.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，長沙 410013］

提要：在臨床上，心臟原發(fā)性腫瘤很少見，而心臟黏液瘤作為其中最重要的類型。因其發(fā)病罕見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且缺乏特異性，很少有外科醫(yī)生對其有豐富的診治經(jīng)驗。本文總結(jié)了心臟黏液瘤的起源、臨床特點及診斷和治療的進展，希望能給外科醫(yī)生提供相應(yīng)的臨床參考。

心臟黏液瘤是原發(fā)于心腔內(nèi)的一種良性腫瘤，是成人原發(fā)性心臟腫瘤中最常見的。國外多項大型尸檢數(shù)據(jù)提示原發(fā)性心臟腫瘤的發(fā)病率僅為0.0017%～0.28%［1］，而心臟黏液瘤是其中最主要的類型，占一半以上。因為心臟黏液瘤發(fā)病率低，缺少大樣本的研究總結(jié)其相關(guān)的經(jīng)驗。筆者研習(xí)近年來關(guān)于心臟黏液瘤的診治的文獻，總結(jié)其臨床特點及診治的經(jīng)驗和進展，希望為相應(yīng)臨床工作提供幫助。

1 心臟黏液瘤的來源

心臟黏液瘤是一種凝膠狀的腫瘤，組織學(xué)上不同于其他心外軟組織黏液瘤。其精確的組織發(fā)生起源尚未確定，但一般認(rèn)為腫瘤起源于房間隔卵圓窩處類似胚胎殘留的多能性心內(nèi)膜間充質(zhì)細(xì)胞［3］。相關(guān)研究報道，心臟黏液瘤可表達原始早期心肌細(xì)胞標(biāo)記物，如：內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記因子34（CD34）和a-肌動蛋白［45］；也表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，如：5.5/PP9.5、S-100和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）［46］；亦可表達內(nèi)皮細(xì)胞分化的標(biāo)記物，如CD31、CD34和荊豆凝集素1（UEA-1）［46］。說明黏液瘤具有向心肌原性細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分化的潛能。這些研究均支持了心臟黏液瘤起源于原始多能間充質(zhì)干細(xì)胞的觀點。

越來越多的證據(jù)提示，編碼心臟前體標(biāo)志物的基因在心臟黏液瘤中再度活化［2］。據(jù)報道，至少有34種蛋白質(zhì)參與了黏液瘤的發(fā)生、發(fā)展［47］。某些基因表達蛋白產(chǎn)物如S-100、人鈣結(jié)合蛋白2（CALB-2）、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（THBD）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、成纖維生長因子受體2（FGFR1）、轉(zhuǎn)錄因子9（SOX9）、跨膜受體蛋白1（NOTCH1）、黑色素瘤抑制活性蛋白（MIA）、多型性蛋白基因樣蛋白（PLA2G2A）、人磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（PLTP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-1、MMP-2、MMP-9）、胚胎成纖維細(xì)胞蛋白（MEF2D）等在心臟黏液瘤中均有所表達。檢測分子蛋白質(zhì)將有助于黏液瘤與其他腫瘤的鑒別診斷，但其敏感性及特異性方面仍有待研究。

2 流行病學(xué)

黏液瘤占所有原發(fā)性心臟腫瘤的50%～70%［4］。40～60歲的成人多見。女性占有性別優(yōu)勢，發(fā)病率較男性高1倍左右。兒童也可出現(xiàn)黏液瘤，但在該年齡組中僅占所有原發(fā)性良性腫瘤的10%［5］。

心臟黏液瘤可附著于心臟的任何一個腔室。左心房是最典型的位置，約75%，其次右心房。90%心房黏液瘤附著于心房卵圓窩處，常常以瘤蒂與心房相連。位于左右心室的僅有極少數(shù)。黏液瘤的平均直徑為5～6 cm，也有長至15 cm的巨大黏液瘤的報道，瘤體可隨著心臟舒張收縮而活動。絕大多數(shù)為單發(fā)腫瘤，但也可為多發(fā)。而多發(fā)者常有家族遺傳傾向。

3 Carney綜合征

超過90%的黏液瘤是散發(fā)性的，完全切除后很少復(fù)發(fā)。其余10%的患者發(fā)生在家族群體中，作為罕見的Carney綜合征一部分［6］。這是一種涉及心臟，內(nèi)分泌，神經(jīng)和皮膚腫瘤的多發(fā)性腫瘤綜合征。大約三分之一（20%～40%）的Carney綜合征患者會存在心臟黏液瘤［7］。與散發(fā)性的黏液瘤不同，Carney綜合征相關(guān)的心臟黏液瘤在完全切除后也常復(fù)發(fā)。報道的復(fù)發(fā)率高達22%［10］。其心臟黏液瘤常常為多發(fā)，并且通常表現(xiàn)出非典型（非左心房）的定位。以20～30歲年輕患者常見，沒有明顯的男女性別差異。所以在臨床上，如果患者心臟黏液瘤為多發(fā)，并且位于的心腔不是左心房，同時年齡較小，我們應(yīng)該想到Carney綜合征的可能性［8］。

已經(jīng)證明了Carney綜合征主要是染色體17q22-24上腫瘤抑制基因PRKAR1A的遺傳異質(zhì)性突變造成的［9］。PPKAR1A基因也被稱為CNC1。另一可疑基因稱為CNC2，位于2p16，只有少數(shù)Carney綜合征中發(fā)現(xiàn)此基因突變，關(guān)于此基因的具體機制尚需進一步研究［48］。

4 心臟黏液瘤的臨床表現(xiàn)特點

心臟黏液瘤的臨床表現(xiàn)通常被描述為三大主征：梗阻、栓塞、全身癥狀。

4.1 梗 阻

位于左心房的大的實性黏液瘤更能引起心力衰竭和梗阻癥狀。其發(fā)生在54%～95%的患者當(dāng)中［11］。病程進展快，癥狀與腫瘤大小有關(guān)。有研究描述黏液瘤生長速度一般為14 g/個月。黏液瘤早期時，尺寸尚小，可不阻塞血流。故單純細(xì)小的心臟黏液瘤患者可無癥狀。中期腫瘤生長至房室瓣口，并經(jīng)瓣口出入房、室時，常出現(xiàn)不同程度自覺癥狀。根據(jù)黏液瘤附著的位置，出現(xiàn)包括左側(cè)（呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸、肺動脈高壓、肺水腫）或右側(cè)（外周水腫，腹水，肝腫大和其他靜脈高壓癥狀）心力衰竭癥狀。且癥狀多與體位有關(guān)。在站立位置，因為重力會導(dǎo)致腫瘤向下移動，人可能會發(fā)生肺充血和呼吸困難甚至?xí)炟?，直至改變體位，瓣膜打開，癥狀才得以減輕［12］。晚期隨著瘤體的增大，血流動力學(xué)的阻塞作用越來越顯著。若腫瘤太大并且充滿心腔時，血液只能通過腫瘤組織的間隙流動，這嚴(yán)重阻礙了血液流動和造成機械性的循環(huán)阻塞。如果黏液瘤從左心房突入左心室，并且收縮期卡于二尖瓣口不能返回左心房，則患者可突然暈厥，甚至猝死。

4.2 栓 塞

心臟黏液瘤的組織松散、易碎、易脫落。與其他心臟腫瘤相比，黏液瘤由于其凝膠狀的結(jié)構(gòu)而傾向于引起栓塞。在一些研究中，這種風(fēng)險在黏液瘤患者中高達30%～40%［13］。我國黏液瘤出現(xiàn)動脈栓塞率約為15%，低于國外的報道。雖然栓塞并發(fā)癥的發(fā)生與病程長短和腫瘤的大小無關(guān)，但它與黏液瘤的形狀結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。根據(jù)St.John Sutton的方法［13］，心臟黏液瘤可分為兩種類型：實體狀黏液瘤和乳頭狀黏液瘤。乳頭狀黏液瘤組織更柔軟、脆弱、易碎，其不規(guī)則的表面更容易形成血栓。瘤組織及其表面血栓脫落，可導(dǎo)致腦、動脈及其他組織器官的栓塞，癥狀取決于阻塞的血管。由于黏液瘤左側(cè)多見，所以栓塞主要位于腦和視網(wǎng)膜動脈，然后是下肢動脈、內(nèi)臟、腎和冠狀動脈，有時甚至在腹主動脈。50%的栓塞影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜動脈。顱內(nèi)和顱外血管阻塞，導(dǎo)致腦梗死、偏癱、癲癇發(fā)作、失語、視力障礙和進行性癡呆等。所以對于年輕腦卒中患者，要想到心臟黏液瘤的診斷［14］。

黏液瘤組織栓子可能會“轉(zhuǎn)移”，通常可轉(zhuǎn)移到大腦血管［15］。在少數(shù)情況下，神經(jīng)功能缺損可能由轉(zhuǎn)移性擴散和伴有或不伴有出血的黏液瘤動脈瘤形成引起［16］。黏液瘤組織栓子仍然在管腔內(nèi)，血管壁浸潤可能會穿透血管并可能引起腦卒中，有時可以保持無癥狀。多年后，血管壁黏液瘤的侵襲導(dǎo)致類似真菌性動脈瘤的形成，但沒有侵犯腦組織［17］。

4.3 全身癥狀

與其他良性心臟腫瘤不同，全身非特異癥狀在黏液瘤常見，如食欲不振、反復(fù)發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量減輕、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛、紅細(xì)胞沉降率增快、貧血、血清球蛋白增高等。它們可能發(fā)生在高達90%的患者中，并且更常見于女性當(dāng)中［18］。其機制與腫瘤變性壞死以及多系統(tǒng)栓塞引起的免疫反應(yīng)有關(guān)。較大尺寸的黏液瘤更有可能引起這類非特異性體征，這也許是由于其與房室壁摩擦更為嚴(yán)重，釋放了更多的免疫物質(zhì)。研究表明，腫瘤產(chǎn)生和釋放白細(xì)胞介素-6（IL-6）細(xì)胞因子可能是炎癥或自身免疫表現(xiàn)的原因［19］。在黏液瘤組織中也發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6 mRNA水平的增加。而手術(shù)切除后，黏液瘤患者的血清白細(xì)胞介素-6水平可恢復(fù)正常，全身癥狀可逆并且可完全消退。

5 診 斷

在1951年引入心血管造影之前，心臟黏液瘤的診斷僅在尸檢時進行［20］。血管造影曾經(jīng)是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是由于其侵入性以及可能引起腫瘤栓塞的風(fēng)險，現(xiàn)在已經(jīng)被超聲心動圖等其他非侵入性成像技術(shù)，例如計算機斷層掃描（CT）和核磁共振成像（MRI）所取代［21］。

在應(yīng)用超聲心動圖檢查前，只有37%的患者在術(shù)前被正確診斷?，F(xiàn)在，使用經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）和經(jīng)食管超聲檢查（TEE），這個比例已經(jīng)增加到90%，并且超聲心動圖成為了評估黏液瘤的主要方式［22］。在超聲心動圖中，狹窄的蒂是黏液瘤最重要的鑒別特征，其次是腫瘤活動性。當(dāng)看到這些特征時，可以高度自信地診斷黏液瘤，特別是當(dāng)腫瘤也附著在房間隔上時。

計算機斷層掃描和核磁共振成像的優(yōu)點是它們提供了縱隔，肺和胸廓結(jié)構(gòu)的剖視圖。它們在評估腫瘤附著，心內(nèi)膜定位和腫瘤蒂的存在和大小方面也很準(zhǔn)確［23］。

心臟黏液瘤有時候需要與左心房血栓相鑒別。有報告描述黏液瘤的生長速度高達2.5 mm/個月［24］，這說明單獨生長速度不是血栓與黏液瘤的充分區(qū)別的特征。血栓通常位于心房的后部，具有分層的外觀。而蒂的存在和腫塊的移動性往往更能提示黏液瘤［25］。鑒別診斷還包括其他良性和惡性原發(fā)性心臟腫瘤（脂肪瘤、乳頭纖維母細(xì)胞瘤、纖維瘤、肉瘤等），轉(zhuǎn)移性腫瘤（比原發(fā)腫瘤多20～40倍）。18F脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET/CT）的使用，在區(qū)分良性和惡性腫瘤中實現(xiàn)了超過90%的靈敏度［26］。栓塞事件和全身癥狀的組合可能更常見于感染性心內(nèi)膜炎，但也可能提示黏液瘤。脾腫大或敗血癥綜合征的存在有助于區(qū)分這兩種疾病，因為這些在黏液瘤中極為罕見。然而，黏液瘤偶爾也會被感染，使黏液瘤和心內(nèi)膜炎的臨床鑒別更加困難［27］。

6 治 療

心臟黏液瘤的治療方法是手術(shù)切除。

6.1 手術(shù)時機

一旦確診，緊急切除腫瘤至關(guān)重要。即使在無癥狀患者中，栓塞或猝死也是可能的：在一些研究中，8%的患者在等待診斷或等待手術(shù)時死亡［28］。所以如果患者沒有大面積腦梗死，建議早期手術(shù)切除心臟黏液瘤。

但是心內(nèi)直視手術(shù)需要全身抗凝和體外循環(huán)，急性腦梗死的患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險將會增加。因此，一些作者提出用抗血小板或抗凝治療進行橋接治療以延遲心臟黏液瘤手術(shù)［29］。

但是抗血小板或抗凝治療無法替代心臟手術(shù)，時間間隔越長再次栓塞的風(fēng)險就越大［30］。Andrew等［31］對經(jīng)歷栓塞事件并早期進行手術(shù)的患者進行研究。發(fā)現(xiàn)其與非經(jīng)歷栓塞事件手術(shù)的患者相比，兩組患者短期和長期存活率都相當(dāng)，并且出現(xiàn)栓塞事件的患者心臟腫瘤切除術(shù)后的長期存活率非常高。所以他們認(rèn)為對于有栓塞背景的患者，早期手術(shù)切除也是安全的。

目前這種患者手術(shù)治療的時機仍是需要討論的問題?？傊?，在急性腦梗死患者中，早期手術(shù)應(yīng)進行跨學(xué)科討論并在個體基礎(chǔ)上進行評估。

6.2 手術(shù)方式

目前，廣泛接受的左心房黏液瘤通路包括經(jīng)房間隔，左心房或雙心房入路。通常進行經(jīng)房間隔入路的左心房黏液瘤切除，因為它無需特殊處理就可以幫助擴大切除。它提供了足夠的二尖瓣暴露，并且可以觀察到其他心腔是否存在的腫瘤。對于涉及位于左心房后壁或二尖瓣上的小黏液瘤的患者，可以進行單獨的左心房切開術(shù)。為了完全可視化心臟的兩側(cè)，一些外科醫(yī)生建議采用雙側(cè)入路切除位于房間隔中的大腫瘤［32］。

大多數(shù)黏液瘤是有蒂的，必須作為一個腫塊切除。將腫瘤整塊與5～8 mm寬的正常房間隔一并切除。切除腫瘤形成的缺損，可用細(xì)的聚丙烯縫線縫合，或用自體心包片來修補。外科醫(yī)生必須盡量防止碎裂和術(shù)中栓塞。黏液性腫瘤碎裂引起的栓塞是該手術(shù)最嚴(yán)重的術(shù)中并發(fā)癥。在插管和腫瘤切除時采取對心臟的最小限度的操作對于降低此并發(fā)癥的風(fēng)險至關(guān)重要［33］。

冠狀動脈旁路移植術(shù)和心臟瓣膜的修復(fù)或置換術(shù)是最常見的伴隨手術(shù)方式。

6.3 微創(chuàng)手術(shù)

胸腔鏡輔助的右側(cè)胸廓切開微創(chuàng)手術(shù)用于治療黏液瘤已經(jīng)有不少的報道。Pineda［34］和Yu［35］等采用跨房間隔方法，切除左心房的黏液瘤，證明該方法是一種可行且耐受性良好的完全性切除腫瘤的方法。微創(chuàng)手術(shù)具有美容的優(yōu)勢，并且通過胸腔鏡提供了左心房內(nèi)部的極佳視圖。他們還指出，微創(chuàng)手術(shù)與較短的重癥監(jiān)護病房（ICU）時間和較短總住院時間相關(guān)。術(shù)后并發(fā)癥，病死率和腫瘤復(fù)發(fā)與傳統(tǒng)手術(shù)相似，并且還得出結(jié)論：使用右側(cè)入路的良性心臟腫塊微創(chuàng)手術(shù)微型胸廓切開術(shù)是可行的，并且至少與傳統(tǒng)的全胸骨切開術(shù)一樣安全。但是，微創(chuàng)胸廓切開術(shù)的手術(shù)范圍有限，所以正確識別腫瘤的位置非常重要。目前仍然存在對微創(chuàng)手術(shù)廣泛使用的擔(dān)憂。這需要進一步的研究來證實這些技術(shù)不會增加腫瘤操作時局部和全身栓塞的風(fēng)險［36］。另外在涉及瓣膜損壞的情況下，還需要行瓣膜修復(fù)術(shù)或瓣膜置換術(shù)。由于技術(shù)要求，微創(chuàng)手術(shù)尚不是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)程序。

6.4 復(fù)雜的大型黏液瘤

大多數(shù)良性心臟腫瘤可以通過常規(guī)外科手術(shù)安全地完全切除。但有極少數(shù)的左心良性腫瘤由于其位于左心后壁的位置或者具有較大的尺寸，導(dǎo)致其在解剖學(xué)上難以暴露。這種情況下進行常規(guī)手術(shù)，有時會因難以暴露，手術(shù)視野不足，無法完整地切除腫瘤而導(dǎo)致不良的長期后果。為了克服解剖位置帶來的挑戰(zhàn)并對這些復(fù)雜腫瘤中實現(xiàn)完全切除，Ramlawi等［37］采用了移除心臟，離體切除和重建，心臟再植入的方案，也稱為心臟自體移植。將心臟抬離身體意味著可以將其轉(zhuǎn)動以實現(xiàn)其所有結(jié)構(gòu)的最佳可視化。在腫瘤切除后，使用人造材料（假體，補片，瓣膜）或生物組織恢復(fù)心臟解剖結(jié)構(gòu)，再重新植入胸腔。他們使用這個方法進行了3例復(fù)雜黏液瘤的切除，預(yù)后良好。

6.5 妊娠期黏液瘤

由于體外循環(huán)技術(shù)的母體和胎兒風(fēng)險以及黏液瘤的潛在栓塞風(fēng)險，懷孕患者的黏液瘤處理更加復(fù)雜。與妊娠相關(guān)的心動過速可能會加劇心房黏液瘤引起的瓣膜狹窄癥狀［38］。此外，妊娠被認(rèn)為是一種促進血栓形成的狀態(tài)，其纖維蛋白原和凝血因子增加，使孕婦血栓形成的風(fēng)險很高。鑒于心臟黏液瘤的潛在栓塞并發(fā)癥和妊娠高凝狀態(tài)，所有孕婦均應(yīng)考慮手術(shù)切除。但懷孕期間體外循環(huán)的風(fēng)險可能使懷孕患者的治療復(fù)雜化。懷孕期間的體外循環(huán)與胎兒死亡率相關(guān)，為16%～33%［39］。這就要求維持正常的體外循環(huán)以改善胎兒的預(yù)后。如果可能的話，嘗試將手術(shù)延遲到妊娠晚期，可以將早產(chǎn)和胎兒死亡的風(fēng)險降至最低［40］。

7 預(yù)后和復(fù)發(fā)

心臟黏液瘤手術(shù)切除后的短期及長期結(jié)果一直被認(rèn)為是優(yōu)秀的。術(shù)后生存率與年齡和性別匹配的人群無顯著差異。

但黏液瘤似乎是唯一具有復(fù)發(fā)傾向的良性腫瘤。散發(fā)性腫瘤的黏液瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險約為3%，家族性黏液瘤為22%。復(fù)發(fā)通常歸因于腫瘤的不完全切除，原發(fā)腫瘤的心內(nèi)植入等［41］。Dearani等［42］在處理腫瘤復(fù)發(fā)時最近的經(jīng)驗中使用了冷凍消融術(shù)。此外，還在切除后將苯酚應(yīng)用于腫瘤部位。他認(rèn)為這些操作都將有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)。

黏液瘤切除后前4年，復(fù)發(fā)的危險性呈線性增加，之后復(fù)發(fā)的風(fēng)險很低，很少有患者在切除術(shù)后4年以上復(fù)發(fā)［43］?；诖?，建議所有接受腫瘤切除術(shù)的患者（特別是年輕患者）在切除術(shù)后4年內(nèi)應(yīng)每半年進行一次超聲心動圖檢查，對腫瘤切除部位進行密切監(jiān)測。

最近，發(fā)現(xiàn)黏液瘤細(xì)胞表達白細(xì)胞介素-6，波形蛋白和CD34［44］。確定一些血清或組織學(xué)標(biāo)志物，與超聲心動圖聯(lián)合使用來提供更可靠的黏液瘤復(fù)發(fā)預(yù)測，也許是一個有意義的研究方向。