黃嘉怡，馮穎青，2

［1.華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；2.廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省冠心病防治研究重點實驗室廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510080］

提要：血壓變異性是血壓測量方面的一個重要的臨床參數(shù)，其不但與血壓密切相關(guān)，還與心腦血管疾病發(fā)生及預(yù)后，與靶器官損害密切相關(guān)，國內(nèi)外眾多研究表明降低血壓變異性不但有助于減少心腦血管疾病的發(fā)生，還有助于保護(hù)患者的靶器官，從而減少心腦血管病相關(guān)死亡，因此本文就血壓變異性概念、分類、機制，測量和主要心腦血管疾病發(fā)生及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行簡單綜述。

血壓變異性（blood pressure variability，BPV）這一概念最早出現(xiàn)于18世紀(jì)，許多研究表明，BPV與血壓密不可分，并且其可獨立于血壓而導(dǎo)致諸如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、卒中等心腦血管疾病的發(fā)生。隨著BPV與臨床預(yù)后密切相關(guān)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓（高血壓）的治療也從既往注重追求降低平均血壓向注重降低BPV改變，降低BPV有助于保護(hù)靶器官從而改善患者預(yù)后。為了解BPV與心腦血管疾病發(fā)生的相關(guān)關(guān)系，本文就BPV與心腦血管疾病發(fā)生及預(yù)后的研究進(jìn)展作簡單綜述。

1 血壓變異性的概念和分類

血壓為全身器官提供充足的血流灌注，大量研究結(jié)論表明人體血壓在24 h內(nèi)存在復(fù)雜的自發(fā)的波動，這種波動即血壓的變異［1］。正常人及高血壓患者均存在BPV，正常人的BPV在血壓平衡調(diào)節(jié)機制下保持在生理范圍內(nèi)波動，呈杓型波動曲線，而高血壓患者不僅血壓平均值增大，BPV也增大。研究表明在生理狀態(tài)下，24 h內(nèi)血壓波動范圍可達(dá)50～60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），此外，日間血壓與夜間血壓平均值差異達(dá)15～20 mmHg［2］。

BPV有多種分類方法，可分為短時變異和長時變異、生理性BPV和病理性BPV。其中病理性BPV包括（1）非杓型血壓變異：夜間平均血壓降低＜10%或與日間平均血壓相比無明顯下降；（2）反杓型血壓變異：夜間平均血壓高于日間平均血壓；（3）超杓型血壓變異：夜間平均血壓下降＞20%；（4）夜間高血壓：夜間收縮壓和（或）舒張壓＞120/70 mm Hg；（5）晨峰血壓增高：起床2 h內(nèi)收縮壓平均值減去夜間收縮壓最低值≥37 mmHg［3］。

2 血壓變異性的形成機制

BPV的發(fā)生機制復(fù)雜多樣，行為活動、神經(jīng)調(diào)節(jié)與反射、體液調(diào)節(jié)、神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)等許多因素參與BPV的形成。研究發(fā)現(xiàn)平均血壓與BPV的調(diào)節(jié)機制相互獨立。Manica等［4］的一項研究表明精神緊張及運動會導(dǎo)致平均血壓增高與BPV增大，而其他生理活動如睡眠及消化可使平均血壓及BPV降低，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與BPV的調(diào)節(jié)。BPV的神經(jīng)調(diào)節(jié)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的參與，主要是交感及副交感神經(jīng)的動態(tài)平衡。此外，竇弓反射（壓力反射敏感性）是神經(jīng)調(diào)節(jié)的重要補充，其可緩沖大部分自發(fā)產(chǎn)生的血壓波動且與BPV程度成反比［5］，說明壓力反射可降低BPV。BPV的體液調(diào)節(jié)包括腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素、腎素、腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等的參與［6］，除了神經(jīng)與體液調(diào)節(jié)共同作用的血壓調(diào)節(jié)機制如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等對血壓變異的自發(fā)調(diào)節(jié)之外，攝入鈉、運動及血管結(jié)構(gòu)等也均參與BPV調(diào)節(jié)［7］。研究表明，短時BPV主要受Mayer波、呼吸運動、體力和腦力活動變化的影響，24 h內(nèi)BPV主要受日常活動與睡眠的影響，季節(jié)間變異主要受季節(jié)和溫度變化的影響［8］。

3 血壓變異性的測量與評估

3.1 測 量

歐洲高血壓學(xué)會在2014年發(fā)布的動態(tài)血壓監(jiān)測指南中確定了動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）的一系列標(biāo)準(zhǔn)，包括ABPM的軟件標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、實施標(biāo)準(zhǔn)（安裝及撤除儀器）以及在臨床中何時重復(fù)進(jìn)行ABPM。有眾多因素可能影響血壓的測量，例如環(huán)境（在家或在醫(yī)院）、時間（日間或夜間）、觀察者（醫(yī)生或技術(shù)員）、設(shè)備、體態(tài)（坐位或仰臥）、讀數(shù)及計算等［3］。

3.2 評 估

BPV分析方法多樣，常見的有時域法和頻域法。評估BPV的指標(biāo)也比較多，常用的有（1）標(biāo)準(zhǔn)差：可通過24 h ABPM分別計算24 h內(nèi)、日間、夜間收縮壓及舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差；（2）變異系數(shù)：標(biāo)準(zhǔn)差與平均值的比值；（3）加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差：［（日間血壓標(biāo)準(zhǔn)差×14）+（夜間血壓標(biāo)準(zhǔn)差×6）］/20；（4）獨立于均值的變異系數(shù)（variation independent of mean，VIM）：VIM等于標(biāo)準(zhǔn)差除以效度的均值，效度=標(biāo)準(zhǔn)差×均值；（5）實際變異均值（average real variability，ARV）：所有血壓記錄的差異的平均值；（6）夜間血壓下降百分比：（日間血壓均值-夜間血壓均值）/日間血壓均值×100%。表示夜間血壓下降的程度；（7）血壓負(fù)荷值：（24 h測得血壓值超過設(shè)定血壓值的次數(shù)/24 h測血壓的次數(shù)）×100%，表示血管壓力負(fù)荷程度。

4 血壓變異性的臨床意義

BPV具有預(yù)測臨床預(yù)后的作用［9］。生理狀態(tài)下，人體存在一定的血壓變異［10］。越來越多的研究表明病理性的BPV會獨立于平均血壓值而導(dǎo)致靶器官損害、主要不良心血管事件的發(fā)生及死亡［11-14］，且對于高風(fēng)險患者而言，BPV與主要不良心血管事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)更顯著［15-17］。此外，BPV也可用于評估抗高血壓藥物治療的療效，如氨氯地平可降低BPV，阿替洛爾升高BPV，服用氨氯地平的患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險明顯低于服用阿替洛爾［18］。

5 血壓變異性與心腦血管疾病發(fā)生及預(yù)后

5.1 血壓變異性與卒中的發(fā)生與預(yù)后

卒中可分為缺血性卒中、出血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和未定義的腦卒中。高血壓是卒中的重要危險因素，反映血壓控制水平的指標(biāo)除了平均血壓之外，BPV也不可忽視，已有大量研究證明BPV是卒中發(fā)生的獨立危險因素。Rothwell等［18］對盎格魯-斯堪的納維亞心臟結(jié)局試驗（Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial blood pressure lowering arm，ASCOT-BPLA）中共計19 257例高血壓患者進(jìn)行基線，第6周、第3個月，往后每6個月一次的隨診間血壓測量及每年一次動態(tài)血壓監(jiān)測，隨訪時間中位數(shù)為10年，該研究發(fā)現(xiàn)服用氨氯地平組患者收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差低于服用阿替洛爾組（P＜0.0001），氨氯地平組卒中風(fēng)險低于阿替洛爾組［風(fēng)險比（hazard ration，HR）=0.78；95%CI=0.72～0.98］，說明BPV降低，腦卒中發(fā)生的風(fēng)險減少；Muntner等［13］對25 814例參與抗高血壓及降脂治療預(yù)防心臟病發(fā)作研究（antihypertension and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial，ALLHAT）的患者進(jìn)行前瞻性隊列研究，在ALLHAT試驗開始后的28個月內(nèi)進(jìn)行7次隨訪，測量診室血壓，至試驗結(jié)束時出現(xiàn)606例腦卒中，隨診間BPV最高和最低五分位的患者發(fā)生腦卒中的HR為1.46（95%CI=1.06～2.01）；Vishram等［17］對氯沙坦減少高血壓患者終點事件研究（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension，LIFE）進(jìn)行亞組分析，從研究開始，每6個月測量一次患者的隨診間血壓，隨訪時間為2年，共測得5次血壓，調(diào)整血壓均值后進(jìn)行多元回歸分析顯示，長時BPV可以預(yù)測發(fā)生腦卒中的風(fēng)險（HR=1.06，95%CI=1.02～1.10）。但是，也有實驗得出相反的結(jié)論。Suchy-Dicey等［14］對心血管健康研究（cardiovascular health study，CHS）隊列研究進(jìn)行亞組分析，入組的1 642例患者在實驗開始前5年每年進(jìn)行診室隨訪且未出現(xiàn)終點事件，經(jīng)過長達(dá)9.9年的隨訪出現(xiàn)195例卒中，調(diào)整變量顯示長時BPV與腦卒中發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)（HR=1.03；95%CI=0.89～1.21）；Chang等［19］對收縮壓干預(yù)實驗（systolic blood pressure intervention trial，SPRINT）的分析也顯示同樣的結(jié)果，隨訪間診室內(nèi)BPV升高與腦卒中無顯著關(guān)聯(lián)（HR=1.13；95%CI=0.57～2.26）。BPV對卒中的影響日益受到研究者們重視，盡管各研究因人群的人口學(xué)特征差異、樣本量差異、研究設(shè)計差異以及對BPV分類定義的不同等混雜因素存在，而得出不盡相同的結(jié)論，但目前普遍認(rèn)為BPV是腦卒中的危險因素。當(dāng)血壓在一定范圍內(nèi)波動時，腦血管灌注可以保持相對平穩(wěn)，但當(dāng)BPV波動程度大于腦血管的生理性調(diào)節(jié)能力則會導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。BPV波動過大，血管內(nèi)血流動力學(xué)不穩(wěn)定對血管壁造成損傷，長時間作用下導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂及結(jié)構(gòu)損傷，引起動脈內(nèi)膜中層厚度增加、動脈硬化和（或）動脈粥樣硬化斑塊形成等被公認(rèn)為腦卒中獨立危險因素的靶器官損害，繼而在其他危險因素如血脂異常、心房顫動等的共同作用下導(dǎo)致腦卒中發(fā)生，但BPV導(dǎo)致腦卒中的病理機制尚未闡明。

在腦卒中急性期，血壓和BPV均升高，是卒中后不良事件發(fā)生的危險因素［20］。普遍認(rèn)為，在適當(dāng)降壓之外保持血壓平穩(wěn)可改善腦卒中患者預(yù)后。但究竟是長時BPV還是短時BPV對于缺血性腦卒中及短暫性缺血性腦?。═ransient ischemic attack，TIA）患者的預(yù)后有更好的預(yù)測作用仍有爭議。在一項包含了1 764例急性缺血性腦卒中和TIA患者的研究中［21］，研究者對比了患者入院后的24 h動態(tài)BPV和腦卒中后隨訪90 d（每日測量2次血壓）的BPV，發(fā)現(xiàn)腦卒中發(fā)作后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險與長時BPV相關(guān)（HR=1.939，95%CI：1.122～3.351），而與短時BPV無關(guān)（HR=1.245，95%CI=0.680～2.280）。一項納入405例發(fā)生TIA和非致殘性腦卒中后6周內(nèi)患者的研究發(fā)現(xiàn)［22］，短時BPV（每搏間BPV）獨立于平均收縮壓預(yù)測腦卒中再發(fā)（HR=1.47，95%CI=1.12～1.91）且優(yōu)于長時BPV。

與此同時，BPV與出血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系也存在爭議。有研究認(rèn)為出血性腦卒中急性期加強降壓（收縮壓降至110～139 mmHg）并未改善患者預(yù)后［23］，但降低BPV對預(yù)后有保護(hù)作用。一項對納入了1 000例患者［收縮壓（140.2±13.5）mmHg］的顱內(nèi)出血急性期降壓治療的隨機對照研究的亞組分析顯示，出血性腦卒中急性期收縮壓BPV升高是不良預(yù)后的危險因素（OR=1.47，95%CI=1.06～2.03，P=0.021）［24］。另一項納入2 347例出血性腦卒中急性期患者［收縮壓（179.0±16.9）mmHg］的隨機對照研究也顯示，收縮壓BPV升高是不良預(yù)后的危險因素［25］。盡管不同研究納入患者的平均血壓不同，但升高的BPV都是不良預(yù)后的危險因素。

因腦卒中后腦血管血壓調(diào)節(jié)等機制尚未闡明，因此BPV對腦卒中預(yù)后影響的相關(guān)機制也未明確。例如，腦白質(zhì)疏松是導(dǎo)致缺血性腦卒中后腦功能損害的危險因素之一，但有研究認(rèn)為腦卒中后24 h內(nèi)BPV與腦白質(zhì)疏松無關(guān)［26］。出血后血腫擴大是出血性腦卒中預(yù)后不良的主要原因之一，有研究發(fā)現(xiàn)升高的BPV可導(dǎo)致血腫范圍擴大［27］，血腫周邊血流灌注減少。但因腦血流調(diào)節(jié)的機制尚未完全闡明，因此盡管推薦腦卒中發(fā)生后盡早啟動降壓治療，但應(yīng)降至何血壓程度尚有爭議。

大量研究證實升高的BPV對腦卒中預(yù)后有不良影響，但由于不同患者腦卒中發(fā)生前的基礎(chǔ)血壓不同，使用的降壓藥物不同，腦卒中發(fā)生后隨訪時長不同和測量BPV所采用的頻率不同，以及無法調(diào)整多種與腦卒中預(yù)后相關(guān)的其他危險因素例如血脂異常所造成的混雜，導(dǎo)致不同研究中BPV指標(biāo)與腦卒中預(yù)后相關(guān)性有較大差異，因此仍需要明確BPV影響腦卒中預(yù)后的機制以及更多大型研究以確定何種BPV指標(biāo)可最佳預(yù)測腦卒中預(yù)后。

5.2 血壓變異性與冠心病

高血壓是冠心病的主要危險因素之一，也是冠心病危險分層的依據(jù)。BPV可使患者在嚴(yán)格降壓治療和血壓控制良好的情況下仍有靶器官損害繼而進(jìn)展為冠心病。因此，BPV成為平均血壓之外的新的血壓監(jiān)測和控制靶點。研究顯示，患者BPV越高，冠狀動脈病變復(fù)雜程度越嚴(yán)重［28］。Gosmanova等［29］在2005～2006年間從美軍退伍軍人事務(wù)部數(shù)據(jù)庫中選取了2 865 157名無論是否患有高血壓，且有最少8次血壓測量記錄的退伍軍人進(jìn)行了中位數(shù)為5年的隨訪，出現(xiàn)了67 227例冠心病事件，在全校正模型中，隨診間BPV的SD四分位數(shù)的第2～4位（與SD四分位數(shù)第1位相比）冠心病的HR分別為2.11（95%CI=2.02～2.19）；3.59（95%CI=3.45～3.72）和5.92（95%CI=5.70～6.14）；Suchy-Dicey等［14］對CHS隊列的亞組分析顯示長時BPV與心肌梗死有顯著關(guān)聯(lián)（HR=1.20；95%CI=1.06～1.36）；Munter等［13］進(jìn)行的ALLHAT亞組研究發(fā)現(xiàn)，隨診間BPV最高的和最低的五分位相比，發(fā)生致死性與非致死性冠心病的HR為1.30（95%CI=1.06～1.59）。BPV與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，可獨立預(yù)測冠心病的發(fā)生，除此之外，升高的BPV可增加已患有冠心病患者發(fā)生惡性心血管事件的風(fēng)險。Petiot等［30］對1 3794例參與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑與安慰劑在冠心病患者中的對比研究（darapladibvs.placebo in patients with established coronary heart disease，STABILITY）中既往曾發(fā)作冠心病的患者進(jìn)行亞組研究發(fā)現(xiàn)，BPV越高的患者，進(jìn)展為主要惡性心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的風(fēng)險更高（HR=1.14，95%CI=1.07～1.21），進(jìn)展為心血管性死亡風(fēng)險更高（HR=1.15，95%CI=1.05～1.27）。

BPV異常導(dǎo)致冠心病發(fā)生和惡化的機制仍未明確，主要與血管損傷和動脈粥樣硬化有關(guān)，包括血管內(nèi)皮損傷，體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活，激素（如兒茶酚胺）水平升高致血管平滑肌肥大增生，炎癥反應(yīng)共同導(dǎo)致血管壁增厚，順應(yīng)性下降。加之脂質(zhì)易于在血管損傷處沉積形成動脈粥樣硬化斑塊。對于已有冠心病的患者，升高的BPV通過類似的機制使原有病變進(jìn)展惡化，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，控制平均血壓之余，更好地控制BPV可減少發(fā)生冠心病的風(fēng)險，并改善冠心病患者預(yù)后。

5.3 血壓變異性與心力衰竭

對于健康人群、高血壓人群，既往發(fā)生過心肌梗死、腦卒中等心血管事件的患者，BPV升高都增加心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險。韓國一項納入了382 0191名健康人群（無高血壓、糖尿病、血脂異常、心力衰竭）的研究［31］，隨訪（5.3±1.1）年后顯示，BPV最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)的患者新發(fā)心力衰竭風(fēng)險更高（HR=1.16，95%CI：1.11～1.21）。Muntner等［13］對納入42 418例高血壓患者的ALLHAT研究進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，隨診間收縮壓BPV最高五分位數(shù)增加新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險（HR=1.56，95%CI=1.24～1.97）。Rossignol等［32］對血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦評估心力衰竭終點研究（heart failure endpoint evaluation of angiotensin ii antagonist losartan，HEAAL）進(jìn)行了回顧性分析，這是一項隨機、雙盲、國際試驗，該研究入組了3 834例紐約心臟協(xié)會心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%，不耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的患者，隨機分配至高劑量（150 mg/d）和低劑量（50 mg/d）氯沙坦組，對所有患者在入組后進(jìn)行平均12次診室血壓測量，中位隨訪6.8年，終點事件為死亡及因心力衰竭惡化住院。經(jīng)過調(diào)整變量，多因素分析顯示，獨立于高劑量氯沙坦的治療，患者隨診間BPV越高，預(yù)后越差（HR=1.023，95%CI=1.013～1.034）；但是也有實驗得出相反的結(jié)果，Chang等［19］對SPRINT的回顧性研究顯示，BPV最高五分位數(shù)患者發(fā)生心力衰竭的粗事件率僅略高于最低五分位數(shù)，調(diào)整變量顯示隨診間診室內(nèi)BPV與心力衰竭發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián)（HR=1.46，95%CI=0.79～2.71），這可能是因為該研究人群的平均血壓低于其他顯示升高的BPV增加心力衰竭風(fēng)險的研究。多數(shù)研究認(rèn)為升高的BPV增加新發(fā)心力衰竭，原有疾?。ㄈ绻谛牟。┻M(jìn)展為心力衰竭，和原有心力衰竭患者死亡的風(fēng)險。但因為不同研究納入的人群基礎(chǔ)血壓、基礎(chǔ)疾病、隨訪期間血壓測量間隔等不盡相同，研究結(jié)果還有爭議。BPV導(dǎo)致心力衰竭的機制與前述血管損傷和炎癥反應(yīng)理論相關(guān)，但尚未闡明。

6 展 望

許多臨床試驗證明BPV與心腦血管疾病的發(fā)生與預(yù)后及相關(guān)靶器官損害相關(guān)。目前認(rèn)為異常BPV是預(yù)測主要不良心血管事件的指標(biāo)，與主要不良心血管事件的發(fā)生相關(guān)，但BPV不是導(dǎo)致主要不良心血管事件的病因，這是因為BPV導(dǎo)致心血管疾病及相關(guān)靶器官損害發(fā)生的機制尚不明確，并且目前還沒有統(tǒng)一的方法測定與評估BPV。明確BPV與心腦血管疾病發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系仍需統(tǒng)一BPV測量與評估方法，例如統(tǒng)一的隨訪間期，測量間隔，計算公式等，以及更多前瞻性、大型、隨機、對照臨床實驗。