張亞平，李 姣(綜述)，史 敏*(審校)

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院輸血科，河北 石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院檢驗科，河北 石家莊 050000)

鐵是機體必需的微量元素，主要儲存在肝臟、脾臟及骨髓，參與機體的生物代謝、肌紅蛋白合成、血紅蛋白合成，還參與細胞的呼吸、各種酶的合成以及生物氧化過程中的電子轉(zhuǎn)運等，對于細胞保持穩(wěn)定性有重要作用。機體鐵代謝的異?？梢l(fā)多種疾病，如因鐵缺乏引起的免疫力下降、缺鐵性貧血、生育障礙等癥狀，若鐵負荷過重可能會引起肝臟疾病、心臟疾病、糖尿病等疾病。近些年研究發(fā)現(xiàn)存在一種調(diào)節(jié)鐵代謝的蛋白，即鐵調(diào)素，又稱鐵調(diào)節(jié)蛋白(hepatic bactericidal protein，hepcidin)。Hepcidin是由肝臟合成的具有豐富二硫鍵的多肽，主要作用是調(diào)節(jié)哺乳動物全身鐵代謝。Hepcidin在肝臟中高表達，這可能是許多貧血包括炎癥和慢性病貧血的根本原因[1]，而hepcidin的誘導依賴白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)，在各種炎癥和感染中IL-6對hepcidin調(diào)節(jié)起到關鍵的作用[2]。

1 鐵代謝

人體造血每天需要鐵超過20 mg，大多來自巨噬細胞從衰老紅細胞中吞噬回收的鐵，少部分來源于膳食中的鐵(僅占1～2 mg)。紅細胞的生成過程中需要轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRf)結合鐵，鐵缺乏會導致貧血。小腸作為鐵吸收的唯一部位，主要由十二指腸和空腸上段吸收鐵[3]，進行鐵的攝取、轉(zhuǎn)運和跨膜入血液循環(huán)三個過程，非血紅素鐵中的高價鐵(Fe3+)由小腸細胞的細胞色素b還原成低價鐵(Fe2+)，而后Fe2+在二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白1(divalent metal transporter 1，DMT1)的介導作用下進入到小腸上皮細胞[4]。血紅素鐵在血紅素轉(zhuǎn)運體的介導下以金屬卟啉的形式完整地進入腸黏膜上皮細胞，在血色素氧化酶的作用下胞漿中卟啉環(huán)打開并釋放Fe2+，被膜鐵轉(zhuǎn)運輔助蛋白則氧化為Fe3+，之后在膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(ferroportin1，F(xiàn)PN1)的介導下進入血液循環(huán)，到達各個組織與TRf結合，當遇到具有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TfR)的巨噬細胞和肝細胞時，則會被吸收并貯存起來[5-6]。當機體需要造血時，肝細胞釋放鐵通過血液循環(huán)進入骨髓參與造血，而巨噬細胞則會吞噬衰老的紅細胞回收鐵。

鐵代謝中沒有可以調(diào)節(jié)的排泄途徑，主要通過腸細胞脫落排出體外，按成人計算男性每天排出約1 mg，女性每天排出約2 mg。近幾年的研究表明，hepcidin是體內(nèi)鐵儲存和穩(wěn)態(tài)的主要生理調(diào)節(jié)，其調(diào)節(jié)鐵代謝的功能越來越引起關注[7]。

2 Hepcidin

Hepcidin游離在血漿中，經(jīng)過腎臟過濾排入尿液，具有抵抗細菌和真菌的生物特性[8]。人體的hepcidin基因位于第19號染色體，小鼠的hepcidin基因位于第7號染色體，2者都含有3個外顯子和2個內(nèi)含子，均由第3個外顯子編碼氨基酸序列。不同生物物種間hepcidin的蛋白結構是高度保守的，都含有豐富的賴氨酸、精氨酸等氨基酸殘基，可調(diào)節(jié)hepcidin調(diào)節(jié)鐵的組織分布、吸收、積累、血漿中的含量、以及紅細胞生成的需求和炎癥反應[9]。

觀察hepcidin基因敲除后鐵蓄積小鼠骨代謝試驗證實此基因敲除后hepcidin表達受到抑制，血清鐵水平升高導致鐵蓄積[10]。另有研究證實hepcidin基因條件性過表達后小鼠血清鐵蛋白降低[11]。

慢性腎臟疾病患者血hepcidin處于較高的水平，研究表明相同的慢性腎病小鼠與hepcidin基因敲除的慢性腎病小鼠相比貧血更加嚴重，hepcidin基因消除明顯改善貧血狀態(tài)[12]。Ribeiro等[13]研究表明通過抑制hepcidin的合成，有利于鐵的吸收和紅細胞的生成。Honda等[14]證實血液透析患者激素Erythroferrone(ERFE)與鐵蛋白和hepcidin水平均呈負相關，與TfR呈正相關，紅細胞生成刺激劑可增加ERFE并抑制hepcidin。

Hepcidin的主要作用是誘導細胞膜上FPN1的表達與調(diào)控，通過降低FPN1的表達并促進其內(nèi)化和分解，抑制鐵向細胞外的釋放。Hepcidin還可調(diào)節(jié)膳食中由十二指腸吸收的鐵和衰老紅細胞由巨噬細胞吸收的鐵，從而減少細胞表面的鐵由細胞內(nèi)釋放到細胞外。Hepcidin抑制腸道鐵吸收的途徑主要是通過抑制DMT1的轉(zhuǎn)錄，對巨噬細胞通過結合TRf及TRf復合物達到內(nèi)化、降解、抑制鐵的釋放。

Hepcidin在各種感染中可被誘導，Chen等[15]利用小鼠模型和離體的人類肝細胞模型分析hepcidin在病原體及其相關分子導致感染或炎癥時的變化研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)增加了hepcidin mRNA的表達，炎癥或感染的情況下hepcidin的表達增加，鐵吸收和釋放均減少，血清鐵濃度下降，導致慢性貧血或炎癥性貧血。

炎癥過程中，肝臟BMP-SMAD通路也需要JAK2/STAT3信號通路的配合以實現(xiàn)hepcidin的完全激活，可通過藥物控制BMP-SMAD通路增加或抑制hepcidin的表達，進而改善機體鐵超載或鐵缺乏狀況[16]。

3 Hepcidin與IL-6

研究表明機體內(nèi)肝臟hepcidin的表達有2條調(diào)節(jié)途徑：骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)途徑[17]和JAK2/STAT3途徑。在肝細胞膜上IL-6與IL-6受體結合后形成受體配體復合物，此復合物進一步激活JAK2/STAT3途徑，增加hepcidin的基因表達。其余炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1等被認為是通過先升高IL-6，后再作用于JAK2/STAT3，從而增加hepcidin表達[18-19]。

炎癥、感染和惡性腫瘤等發(fā)生時，機體內(nèi)的血清鐵顯著減少，hepcidin表達增加。細菌和病毒等引起的炎癥可被宿主的識別受體識別，如Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs) 。Abreu等[20]研究表明TLR2、TLR6、TLR1/2激活后作用于巨噬細胞抑制鐵蛋白轉(zhuǎn)錄，降低血清鐵，TLR4和TLR7/8通過轉(zhuǎn)錄和翻譯誘導hepcidin增加而限制巨噬細胞內(nèi)的血清鐵水平，但并不改變鐵蛋白的表達；TLR3、TLR5、TLR9既不能誘導hepcidin增加，也不能降低人巨噬細胞中的鐵蛋白表達。

感染過程中hepcidin表達主要依賴IL-6，Jiang等[21]研究，觀察感染敗血癥患者在ICU住院期間28 d的存活情況，結果顯示與對照組相比敗血癥患者在1，3和7 d血紅蛋白、血清鐵和TRf顯著減少，血漿hepcidin、IL-6、鐵蛋白顯著增加，血紅蛋白與血漿hepcidin、IL-6均呈負相關，血漿IL-6與hepcidin呈正相關，表明敗血癥患者IL-6的增加可誘導hepcidin的水平增加，hepcidin有較高的特異性，是控制炎癥相關性貧血的重要因子。炎癥與鐵代謝的相互作用可能干擾其他相關炎癥因子，使敗血癥患者的鐵代謝復雜化[22]。

Li等[23]研究表明，檸檬酸鐵銨通過IL-6/STAT3途徑誘導hepcidin的表達。IL-6調(diào)節(jié)hepcicin表達主要在肝臟中進行，通過STAT3信號轉(zhuǎn)導通路與受體細胞相互作用。

4 Hepcidin與鐵代謝

鐵對于大多數(shù)微生物及其宿主來說均是必須的微量元素，機體感染期間抵御病原體的多種作用機制也需要鐵的參與[24]。炎癥發(fā)生時IL-6和其他炎性因子誘導hepcidin增多[25]，進而導致腸細胞、巨噬細胞和血漿中鐵的含量迅速下降；另一方面，病原體從多種途徑獲取吸收鐵，使TfR的作用機制受到限制[26]。大腸桿菌是敗血癥患者的血液中分離出來的最常見的病原體，Stefanova等[27]研究表明遺傳性和醫(yī)源性鐵超載均會提高小鼠因感染大腸桿菌敗血癥的死亡率，表明hepcidin缺乏和相關性鐵超載促進了機體組織的細菌感染和傳播。

Hepcidin是一種對抗病原體感染的免疫反應的重要組成部分，通過2種重要途徑發(fā)揮作用：一是通過控制機體鐵含量預防局部感染引起的一系列炎癥反應，同時因感染導致hepcidin的含量增加數(shù)倍；二是血漿中鐵消耗被hepcidin抑制。Stefanova等[27]利用鐵的消耗實驗證明hepcidin的殺菌作用是通過限制鐵的消耗而不是直接作用于病原菌，在感染和驗證期間，血漿中hepcidin濃度顯著增加，導致巨噬細胞和腸細胞中鐵濃度下降。

5 Hepcidin與貧血

慢性病貧血是臨床常見的貧血類型，是由許多慢性疾病如感染(艾滋病、肺結核、腸炎、敗血癥等)、風濕性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、腫瘤等引起的一種繼發(fā)性貧血，目前發(fā)病機制尚不清楚。慢性病貧血典型臨床特征為正細胞正色素性貧血、血清鐵降低、鐵蛋白正?；蛟龈?，網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)鐵滯留及機體對促紅細胞生成素反應遲鈍是導致貧血的主要因素。Hepcidin可能與慢性病貧血鐵代謝異常有關，慢性病炎癥發(fā)生后，hepcidin表達增加，IL-6水平明顯增加，當特異性阻斷IL-6后炎癥對鐵調(diào)素的誘導效應消失，意味著IL-6參與了炎癥對鐵調(diào)素的上調(diào)作用。研究顯示慢性病貧血患者hepcidin顯著升高，其水平與IL-6的水平具有正相關性。JAK2/STAT3信號通路可介導IL-6對hepcidin的調(diào)節(jié)，但此過程亦受BMP/SMAD信號通路影響，表明各個信號通路都是相關的，在JAK2/STAT3途徑中，hepcidin信號分子的作用機制需要進一步深入研究。研究表明缺鐵性貧血患者血清中hepcidin的含量顯著降低，而慢性病貧血患者顯著升高，證實hepcidin與鐵的代謝直接相關，不同貧血類型血清中hepcidin水平表達不同[28-29]。

目前治療貧血主要是應用鐵劑或者激素，手段單一且盲目性大，效果也不佳,靜脈補鐵效果較好但應用不當會導致嚴重的不良反應，如鐵超載、缺氧等[30]。檢測血清中hepcidin水平有利于輔助鑒別貧血類型，了解患者病情，指導患者用藥。Hepcidin會成為治療貧血的重要因子，為異常鐵代謝治療提供新的思路和方法，提高貧血患者的生活質(zhì)量。