馬心迪(綜述)，馬國華，高明明(審校)

(1.河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院2016級，河北 石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學教學實驗中心顯微鏡室，河北 石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學研究所脂代謝研究室，河北 石家莊 050017)

高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化及冠心病、腦卒中等疾病的獨立危險因素，嚴重威脅人類健康。降低異常升高的膽固醇可有效降低心血管事件的發(fā)生。筆者從影響膽固醇代謝的角度，對治療高膽固醇血癥的藥物如膽固醇合成抑制劑(他汀類)、膽固醇轉化促進劑(膽汁酸結合樹脂)、膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)、低密度脂蛋白受體(lowdensity lipoprotein receptors，LDLR)降解抑制劑(PCSK9抑制劑)、微粒體三酰甘油轉移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)抑制劑(洛美他派)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)100合成抑制劑(米泊美生)、過氧化物酶體增殖激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)激動劑(貝特類藥物)以及膽固醇逆向轉運促進劑(CETP抑制劑)等最新進展進行綜述，旨在為臨床合理選擇降脂藥物提供依據。

1 高膽固醇血癥的成因

高膽固醇血癥是一種脂代謝異常的代謝性疾病，表現(xiàn)為血液中膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的異常升高。家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)是一種與早發(fā)心血管疾病密切相關的遺傳性疾病，包括純合子型家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia,HoFH)和雜合子型家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia,HeFH)。HoFH患者長期暴露在高水平的血漿膽固醇環(huán)境下，是其年輕時就易罹患心血管疾病的主要原因?；颊哐褐械腖DL-C水平通常是正常人的2～6倍[1]。LDL-C的異常升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，進而導致冠心病及心力衰竭的發(fā)生，嚴重危害人類健康。因此，降脂治療對防治冠心病等心血管病的發(fā)生意義重大。研究證實，降低血漿中總膽固醇(total cholesterol，TC)可有效預防冠心病。此外，降脂治療也是臨床防治腦梗死的重要措施之一[2]。

血漿膽固醇主要由肝細胞合成，以極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)的形式分泌入血，在脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)、肝酯酶等作用下，轉變成LDL-C，在血液中運輸。少部分可來源于食物，在小腸吸收，以乳糜微粒(chylomicrons,CM)的形式入血。LDL-C可與肝細胞表面LDLR結合并攝取入肝，在溶酶體中降解，釋放游離膽固醇。肝細胞中的膽固醇可在7α-羥化酶的作用下轉化為膽汁酸隨膽汁經腸道排出。因此，LDLR基因缺陷或其他因素致膽固醇合成或代謝障礙均可導致高膽固醇血癥。而抑制肝臟膽固醇的合成、抑制腸道膽固醇吸收、促進膽固醇轉化并經腸道排出、抑制LDL-C表面ApoB的合成及提高肝細胞表面LDLR表達的藥物均可降低血漿中TC和LDL-C水平。

2 高膽固醇血癥的藥物治療

2.1肝臟膽固醇合成抑制劑——他汀類藥物 有心血管癥狀或血漿中LDL-C水平高于4.94 mmol/L時建議應用他汀類藥物。其作用機制是通過二羥基庚酸氧結構競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(是肝臟膽固醇合成的限速酶)，抑制肝臟甲羥戊酸的合成，進而降低肝細胞內膽固醇的水平，導致肝細胞表面LDLR的基因表達上調，進一步促進血漿LDL-C的清除，是目前為止最主要的調脂藥物[3]。他汀類藥物還可提高血管對一氧化氮的敏感性而保護血管內皮，抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素1、白細胞介素6及C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎癥因子的產生而抑制動脈血管壁持續(xù)性的炎癥反應[4]，可穩(wěn)定斑塊、縮小動脈斑塊區(qū)的面積[5]、提高機體的免疫調節(jié)功能[6]、抑制血管緊張素Ⅱ受體表達[7]等。此外，辛伐他汀降低LDL-C的能力與機體基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)rs3918242基因多形性有關，在MMP9 rs3918242 TT型患者中作用更強[8]。他汀類藥物用于急性冠狀動脈綜合征的預防和治療時，可使其風險降低20%～30%[9]；還可用于預防和治療血栓栓塞性疾病[10]。

他汀類藥物的劑量不同，對心血管疾病的治療效果也不同。與應用低劑量藥物相比，長期大劑量用藥可顯著降低LDL-C水平，增加高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，加速冠狀動脈的鈣化修復，這可能與其能降低粥樣硬化斑塊中的脂質成分、穩(wěn)定斑塊有關[11]。然而，大劑量應用他汀類藥物常引起嚴重的不良反應[12]，如肝毒性、橫紋肌溶解癥、糖尿病的易感性增高，甚至加重心力衰竭。由于肌病而對他汀類藥物耐受的患者，應用依折麥布或前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑Evolocumab均可降低LDL-C濃度[13]，以Evolocumab的作用更強。

2.2膽固醇轉化促進劑——膽汁酸結合樹脂 膽汁酸結合樹脂又名膽汁酸螯合劑，口服給藥時在腸道中與膽汁酸螯合，使膽汁酸重吸收障礙后中斷肝腸循環(huán)，促進排泄；還可促進肝細胞內膽固醇向膽汁酸的代謝，使得細胞內膽固醇減少，肝細胞表面LDLR代償性表達增加，加速攝取膽固醇而降低血漿中LDL-C水平[4]。由于不被腸道吸收，是最古老、安全的降脂藥物之一，可用于對他汀類藥物耐受的患者或作為他汀類的補充用藥，以減少心血管不良事件的發(fā)生[14]。較常用的是考來維侖，其胃腸道不良反應少[15]。

2.3腸道膽固醇吸收抑制劑——依折麥布 食物中的膽固醇在腸壁細胞膽固醇轉運蛋白NPC1L1的協(xié)助下被吸收。依折麥布是第一個被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準用于降低膽固醇和LDL-C的藥物，可與NPC1L1結合進而抑制腸道內膽固醇的吸收[4]，單用可減少食物中50%膽固醇吸收，輕度降低LDL-C水平(約20%)，其作用和他汀類藥物互補，二者聯(lián)合應用可同時抑制膽固醇的吸收和合成，使TC、ApoB和LDL-C顯著降低[16]。此外，二者聯(lián)合應用降低TNF-α等炎性細胞因子的作用強于他汀類藥物單獨使用，對于冠心病的一級預防效果顯著[17]。依折麥布還可以促進肝細胞ApoAⅡ的表達，促進膽固醇的逆向轉運，消除外周多余的脂質[18]。然而，因膽汁酸螯合劑可影響其吸收，故不能與依折麥布聯(lián)用。

2.4LDLR降解抑制劑——PCSK9抑制劑 LDLR基因缺陷或缺失是高膽固醇血癥的主要病因之一，故提高LDLR的基因表達是調節(jié)血漿中LDL-C水平的有效措施。PCSK9是主要由肝細胞合成和分泌的含絲氨酸的蛋白酶，也是調節(jié)LDLR活性的主要蛋白，與LDLR結合后促進其在肝溶酶體中降解[19]。PCSK9基因功能獲得性表達增強時可促進上述功能，從而使肝細胞表面LDLR受體數目減少，LDL-C水平升高，心血管風險增高；相反，PCSK9功能缺失或突變可增加肝細胞表面LDLR受體數目，降低LDL-C水平，降低心臟病風險[20]。

Alirocumab和Evolocumab均是PCSK9的人源性單克隆抗體，于2015年經FDA批準作為PCSK9抑制劑上市。該類藥物與游離的PCSK9結合，干擾其與LDLR的結合，使LDL-C清除增加而降低LDL-C水平，同時增加LDL-C受體在肝細胞表面的表達，通過LDLR依賴而非膽固醇依賴的方式抑制動脈粥樣硬化斑塊區(qū)的炎癥反應[21]。因此，PCSK9抑制劑可與他汀類藥物聯(lián)合應用于高膽固醇血癥、混合性血脂異常癥和動脈粥樣硬化的治療。但由于其價格昂貴，F(xiàn)DA批準僅用于高膽固醇血癥(包括HoFH和HeFH)、已確定動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，或在臨床已使用最大耐受劑量的他汀類和依折麥布后仍需進一步降低LDL-C的患者。該制劑采用皮下注射、每2～4周1次時，可使LDL-C降低60%，心血管風險降低15%，有效降低心血管疾病尤其是急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病率和病死率，降脂作用安全可靠[22]。

靶向PCSK9 mRNA的基因治療和疫苗研發(fā)是目前降脂藥物研究的熱點之一，有良好的治療前景。Inclisiran是運用小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)技術靶向PCSK9 mRNA阻斷PCSK9蛋白合成并可長時間起效的一類合成siRNA。Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗顯示，1次小體積皮下注射Inclisiran可持續(xù)性降低LDL-C(降低率為50%～60%)達6個月，對于伴或不伴有糖尿病的高血脂患者均是有效控制血脂水平的新型治療手段[23]。對PCSK9疫苗的研究目前尚在實驗階段(AT04和AT06尚在臨床Ⅰ期)[24]，靶向PCSK9C末端的單克隆抗體及采用CRISPR-Cas9基因編輯技術完全沉默PCSK9基因的策略也正在進行中[25]。

Gemcabene可通過減少肝臟ApoCⅢ的mRNA促進VLDL-C的清除，與他汀類藥物合用可進一步降低LDL-C和CRP的水平，在臨床前及臨床試驗中均證實具有降脂作用[26]。

2.5ApoB-100合成抑制劑——米泊美生 循環(huán)中的ApoB是存在于VLDL-C、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprote cholesterol,IDL-C)及LDL-C表面的重要載脂蛋白，在LDL-C中含量最多，是LDL-C和其受體的結合區(qū)[4]。測定血漿中ApoB水平可直接反映LDL-C的水平。研究發(fā)現(xiàn)，ApoB的水平與動脈粥樣硬化與心血管疾病的發(fā)生直接相關。因此，降低ApoB可降低心血管事件的發(fā)生。米泊美生是抗ApoB-100的反義寡核苷酸，皮下注射可抑制ApoB-100產生，降低VLDL-C和LDL-C水平，僅單獨或聯(lián)合應用于HoFH和HeFH的治療。部分患者可出現(xiàn)局部注射刺激反應、流感樣和肝毒性癥狀[27]。對經其他藥物治療后LDL-C濃度仍高的動脈粥樣硬化患者，應用米泊美生可以使其LDL-C水平顯著降低，脂蛋白(a)[Lipoprotein(a),Lp(a)]輕度降低，但部分患者常因較嚴重的局部注射反應而停藥[28]。

2.6MTP抑制劑——洛美他派 MTP是異源二聚體的脂轉運蛋白，可催化三酰甘油、膽固醇及磷脂酰膽堿的跨膜轉運，促進脂蛋白的組裝和分泌。洛美他派于2012年作為第1個被FDA批準的MTP抑制劑，可選擇性與MTP結合，降低肝臟和腸道對VLDL-C和CM的裝配和分泌，使TC、LDL-C及ApoB降低?？陕?lián)合低脂飲食和其他降脂藥物同時用于HoFH，主要不良反應是肝臟轉氨酶的升高和脂肪肝的出現(xiàn)[29]。

2.7PPARα激動劑——貝特類藥物 過氧化物酶體增殖激活受體是類固醇激素受體類中核受體家族的孤兒受體，有α、δ、γ 3個亞型組成[4]。貝特類藥物又名苯氧芳酸類，可激活PPARα，增加LPL的合成和活化，促進VLDL-C和CM中三酰甘油的水解，顯著降低VLDL-C和IDL-C的水平，降低三酰甘油和LDL-C(15%～20%)及ApoB(10%)的水平，增加HDL-C水平[3]。對2型糖尿病患者，可降低動脈粥樣硬化及心血管事件的發(fā)生[30]。貝特類藥物對血漿Lp(a)的降低作用明顯強于他汀類藥物，與他汀類藥物合用時可明顯增強后者對血漿Lp(a)的降低作用。此外，貝特類藥物可抑制NF-κB和AP-1介導的血管炎癥反應，抑制組織因子與纖維蛋白原的合成并抗血栓形成[4]。研究顯示，對絕經前的患者，貝特類藥物對血脂的影響與泌乳素水平有關，對高泌乳素血癥患者的降脂作用較弱[31]。部分患者應用菲諾貝特可誘發(fā)胰腺炎和高同型半胱氨酸血癥，促進靜脈血栓形成，應引起重視[32]。

K-877是PPARα的新型選擇性強效激動劑，可改善致動脈硬化性脂代謝紊亂[33]。隨機雙盲的Ⅱ期臨床試驗提示，K-877對VLDL-C、ApoB48和ApoCⅢ的正向調節(jié)作用強于菲諾貝特，且不良反應少。

2.8其他 隨著對高膽固醇血癥發(fā)病機制的深入研究，針對新的作用靶點如膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)等的制劑不斷涌現(xiàn)[1]。肝細胞分泌的CETP是可介導膽固醇酯和三酰甘油在HDL-C和含ApoB的脂蛋白(LDL-C及VLDL-C)中運輸的轉移蛋白。抑制CETP可同時改善心血管疾病的2個主要危險因素，即降低LDL-C和升高HDL-C[34]。目前針對此靶點的4個新藥均已進入臨床Ⅲ期試驗終點：①Torcetrapib由于無法預料的脫靶效應導致死亡率增加而撤銷；②Dalcetrapib 和Evacetrapib因沒有任何心血管保護作用而終止；③Anacetrapib的心血管保護作用有限且易在脂肪組織堆積，其臨床應用價值尚需更大規(guī)模的試驗證實。因此，盡管該類制劑研發(fā)之初前景可觀，但目前尚未有可上市藥物[35]。此外，其他針對靶點如Lp(a)的研究也在不斷進行，這將對于高膽固醇血癥，特別是難以控制的HoFH和HeFH的治療帶來新的曙光。

3 總結與展望

筆者以參與膽固醇生物合成、轉運及代謝相關的酶類或轉運體為對象，對近年來研究較多的可降低TC和LDL-C的藥物進行綜述。其中他汀類藥物可抑制膽固醇的合成；依折麥布和膽汁酸結合樹脂則分別從膽固醇吸收和膽酸代謝角度抑制膽固醇吸收，并促進其排泄；PCSK9抑制劑通過與PCSK9蛋白結合，抑制LDLR降解，從而促進LDL-C在肝臟中攝取清除；米泊美生通過抑制ApoB-100的合成降低LDL-C水平；洛美他派抑制MTP以降低VLDL-C的合成；貝特類藥物激活孤兒核受體，從基因水平調節(jié)LPL的表達，降低VLDL-C和三酰甘油水平。以上藥物通過作用不同靶點降低LDL-C的水平，在治療高膽固醇血癥特別是HoFH及HeFH、防治LDL-C異常升高所致動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。隨著人們對脂代謝在動脈粥樣硬化性疾病發(fā)病機制中的新認識，新的靶向藥物不斷出現(xiàn)，未來有望進一步減少心血管不良事件的發(fā)生。