汪海潮, 葉 晨，2 綜述, 王曉蕾 審校

(1. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072； 2. 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州 215000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種由遺傳、環(huán)境和腸道菌群失調(diào)等因素引起的慢性且易復(fù)發(fā)的腸道非特異性炎癥[1-3]，好發(fā)部位為結(jié)直腸。其主要臨床表現(xiàn)為便血、腹瀉、腹部包塊、貧血、消瘦等；診斷基于臨床表現(xiàn)、消化道內(nèi)鏡所見及相應(yīng)的病理學(xué)和影像學(xué)檢查做出綜合判斷；治療則主要依賴于氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。難治性中重度UC(refractory moderate to severe ulcerative colitis, RMSUC)主要指梅奧評分 6～ 12分且內(nèi)鏡下評分≥2分，存在糖皮質(zhì)激素依賴，或?qū)诜被畻钏嶂苿?、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制等常規(guī)治療藥物至少有一種無反應(yīng)或不耐受的患者[4]。這類患者因常規(guī)藥物治療效果不佳或藥物不良反應(yīng)而面臨無藥可用的窘境。近年來隨著UC發(fā)病率的逐年增加，關(guān)于其治療藥物研究的重要意義日益突出，生物制劑的出現(xiàn)為UC治療打開了新局面。

目前已被證實用于治療UC有效的生物制劑有3類： 抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抗體、抗整合素α4β7制劑和肌酸激酶(Janus kinase, JAK)抑制劑。其中抗TNF-α類藥物有3種： 英夫利息單抗(infliximab, IFX)、阿達木單抗(adalimumab, ADA)、戈利木單抗(golimumab, Gol)?？拐纤刂苿┯?種： 維多珠單抗(vedoli-zumab, Ved)、依托利珠單抗(etrolizumab, Etr)。JAK抑制劑1種： 托法替尼(tofacitinib, Tof)。本文主要從作用機制、療效及不良反應(yīng)等方面總結(jié)分析各生物制劑特點，為臨床應(yīng)用提供參考，為患者提供個性化治療，改善臨床預(yù)后。

1 常規(guī)治療方案

目前臨床上常用的UC治療多采用升階梯藥物治療策略，即應(yīng)用氨基水楊酸制劑→糖皮質(zhì)激素→免疫抑制劑，對于重癥病例，則給予降階梯治療[5]。雖然大部分患者經(jīng)常規(guī)治療后均可處于緩解期，但仍有一部分患者因上述治療效果不佳、藥物不耐受、激素依賴或激素抵抗等原因而導(dǎo)致常規(guī)藥物治療失敗。

2 生物制劑治療

對于常規(guī)藥物治療不敏感、藥物的嚴重不良反應(yīng)或激素依賴、激素抵抗等因素?zé)o法繼續(xù)治療的患者，可考慮使用生物制劑。這類藥物主要通過與各種致炎因子結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用而達到治療UC的目的。本文將從藥物作用機制、療效、副作用等方面分別介紹各種生物制劑。

2.1 抗TNF-α類藥物

TNF-α是一種主要由單核-巨噬細胞和T細胞產(chǎn)生的細胞因子，在克羅恩病和UC早期，可通過與細胞膜上TNF-α受體結(jié)合從而刺激細胞間黏附分子、促炎性細胞因子生成，增強白細胞的聚集活化，放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，破壞腸黏膜的屏障作用，導(dǎo)致腸道黏膜損害?？筎NF-α類藥物可通過與TNF-α結(jié)合，抑制其與TNF-α受體結(jié)合，改變腸道屏障功能、誘導(dǎo)免疫細胞凋亡、增強輔助T細胞功能等，阻斷炎癥發(fā)展，達到抗炎的效果。其主要用于激素依賴、激素抵抗，對口服氨基水楊酸制劑和免疫抑制劑應(yīng)答不足或不耐受的中重度UC患者[6-7]。

2.1.1 IFX 商品名類克，為人鼠嵌合型單克隆IgG抗體，約含75%人源蛋白質(zhì)及25%鼠源蛋白質(zhì)，于2006年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準用于臨床治療UC[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)IFX組患者可在用藥第2周就有臨床改善，在第8、30、54周的臨床應(yīng)答、臨床緩解、黏膜愈合率均高于安慰劑組[8]。試驗中雖有發(fā)生感染(結(jié)核菌、組織胞漿菌等)、惡性腫瘤(前列腺癌、基底細胞癌、直腸腺癌等)、神經(jīng)病變(多灶性運動神經(jīng)病、視神經(jīng)炎等)、輸液反應(yīng)的案例，但統(tǒng)計結(jié)果顯示，IFX組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。另一項包含12個中心總共99例患者的研究也表明，5mg/kg IFX治療中重度UC是安全有效的，IFX組和安慰劑組在第8周臨床緩解率為64%vs33%、黏膜愈合率為34%vs16%，第26周臨床緩解率為28%vs10%，研究期間未發(fā)生嚴重藥物相關(guān)不良反應(yīng)[10]。IFX治療的持續(xù)有效性研究表明[9]，每年近10%既往使用IFX有效的UC患者會出現(xiàn)失應(yīng)答，原因可能與患者血清白蛋白較低、IFX抗體滴度增高有關(guān)[9，11]。IFX是首個被批準用于治療UC的生物制劑，因其為靜脈用藥，起效迅速，故為急性重癥UC首選的治療藥物，是目前國內(nèi)最常見的用于治療UC的生物制劑。

2.1.2 ADA ADA是一種全人源性抗TNF-α的單克隆抗體，于2012年被歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)批準用于治療對IFX出現(xiàn)急性或延遲性過敏反應(yīng)的中重度UC患者[12]。研究發(fā)現(xiàn)，ADA在第32～52周時療效最好[13]，無論在誘導(dǎo)緩解期(第8周)還是維持緩解期(第54周)，其臨床緩解率、黏膜愈合率均高于對照組[14-15]。就其安全性而言，雖然有研究發(fā)生1例Steven-Johnson綜合征[16]，但大部分情況下，ADA組的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組及IFX組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14-15，17]。第8、52、54周的ADA組成本效益比均高于IFX治療組[17]，但另一項研究發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)緩解第8周ADA/IFX的臨床緩解、臨床應(yīng)答、黏膜愈合OR值分別為0.42、0.45、0.46，這也提示ADA較IFX起效可能更慢[18]，因此，目前ADA并不作為RMSUC患者首選生物制劑，多用于對IFX不耐受者。

2.1.3 Gol Gol 2013年被FDA和EMA批準用于中重度活動性UC的治療，是一種全人源的單克隆免疫球蛋白G1抗體[6]，與TNF-α結(jié)合的親和力、穩(wěn)定性，以及抑制TNF-α誘導(dǎo)的細胞毒性和血管內(nèi)皮細胞激活的作用均強于IFX和ADA[19]。研究表明Gol對UC患者最早在第2周即可出現(xiàn)臨床應(yīng)答，無論是誘導(dǎo)緩解還是維持緩解階段的臨床應(yīng)答、臨床緩解、黏膜愈合率、生活質(zhì)量均高于安慰劑組，而其不良反應(yīng)與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Gol最常見的不良反應(yīng)為注射部位紅斑，但發(fā)生率較低，在維持緩解期其嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率卻相對較高[20]。國外已有相當(dāng)多的研究證明Gol對UC治療有效，適用于IFX和ADA治療失敗或不耐受的RMSUC患者。

對于RMSUC選擇何種抗TNF-α藥物取決于患者依從性、經(jīng)濟條件、藥物的療效和不良反應(yīng)以及醫(yī)生的經(jīng)驗等。Gol和ADA通過皮下給藥，使用方便，患者依從性較好；IFX通過靜脈給藥，較為麻煩，但起效快，可用于急性重癥UC治療。就其療效而言，尚無實驗直接比較三者之間的療效，但有研究提出，在誘導(dǎo)治療階段Gol與IFX療效相似，均優(yōu)于ADA[21]，而在維持緩解階段，三者療效有爭議[21-22]。除此之外，也有一些研究認為IFX其成本效益比雖不如ADA低[23]，但療效最好[13，24]，是目前較為理想的用于常規(guī)治療無效的RMSUC的抗TNF-α制劑。雖然ADA的效應(yīng)成本比最高[23]，但其于我國上市不久，未廣泛投入使用，故其安全性、有效性有待進一步研究。綜上，常規(guī)治療無效的RMSUC患者在經(jīng)濟條件允許下可首選IFX治療，當(dāng)IFX治療無應(yīng)答或不耐受時可選用ADA和Gol。

2.2 抗整合素α4β7制劑

抗整合素α4β7是一種表達于消化道細胞的跨膜異質(zhì)二聚體糖蛋白受體，炎癥時可與腸黏膜相關(guān)淋巴組織(如潘氏小結(jié)或腸系膜淋巴結(jié))表達增加的黏膜選擇素細胞黏附分子-1(mucosal addressing cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1)相結(jié)合，介導(dǎo)中性粒細胞募集至腸道組織，誘發(fā)炎癥。此類藥物則可通過拮抗腸道α4β7與MAdCAM-1的結(jié)合，從而抑制中性粒細胞聚集活化，減輕炎癥反應(yīng)[24]。

2.2.1 Ved Ved是一種人源性抗α4β7單克隆抗體，2014年由美國FDA批準用于免疫抑制劑及抗TNF-α治療失敗的中重度UC，是首個被批準用于治療UC的抗整合素制劑[24]。研究表明，無論是使用抗TNF-α治療失敗或未使用過抗TNF-α治療的患者，使用Ved第6周后均可出現(xiàn)臨床應(yīng)答、臨床緩解，之后不論間隔4周或8周給藥1次，第52周臨床緩解、黏膜愈合率均高于對照組[24-25]。Ved常見的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、腹痛、腹瀉、疲乏、鼻咽炎等，多數(shù)研究表明[25-27]與安慰劑組相比，Ved并沒有增加感染(包括嚴重感染和機會性感染)及惡性腫瘤風(fēng)險。Ved僅會阻止炎癥時腸道黏膜內(nèi)效應(yīng)T細胞病理性反應(yīng)，不會影響腸外組織效應(yīng)T細胞的保護性反應(yīng)[24]，故與其他生物制劑相比，不會影響機體的免疫功能，不會導(dǎo)致進行性多灶性腦白質(zhì)病等全身免疫反應(yīng)，使用更為安全，更適用于年老或免疫力低下的易感染者、有惡性腫瘤病史以及使用其他免疫抑制劑或生物制劑導(dǎo)致過感染、惡性腫瘤等并發(fā)癥患者。但因其起效較慢，對癥狀較嚴重的患者可能需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合誘導(dǎo)緩解[26]。

2.2.2 Etr Etr是一個特異性β7整合素抑制劑，可雙重抑制α4β7-MAdCAM-1和αEβ7-E-鈣黏素相互作用，既能防止腸淋巴細胞的歸巢，又能防止上皮內(nèi)白細胞在腸黏膜的滯留，從而發(fā)揮抗炎作用。最近一項中重度UC患者使用Etr治療的Ⅱ期試驗表明，不管是低劑量還是高劑量Etr組其第10周臨床緩解率均高于安慰劑組[28]，且高劑量組的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率與低劑量組和安慰劑組相比更低，高劑量組更易出現(xiàn)輕度局部注射反應(yīng)，低劑量組皮疹、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎發(fā)生率高于高劑量組和安慰劑組[28]。Etr作為一種新型生物制劑，正在進行三期臨床研究[6]，其長期用藥療效及安全性有待進一步隨訪。

2.3 JAK抑制劑

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，是JAK-STAT信號通路的成分之一，有JAK-1、JAK-2、JAK-3以及酪氨酸激酶-2的4種亞型。許多細胞因子(如白細胞介素、干擾素等)和生長因子可與細胞膜上的相應(yīng)受體結(jié)合，活化JAK，磷酸化各種參與DNA轉(zhuǎn)錄的靶蛋白的酪氨酸殘基，從而影響細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等重要的生物學(xué)過程。此類藥物可通過抑制JAK介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，達到治療UC的效果[29]。

Tof是一種口服的小分子JAK抑制劑，對JAK-1和JAK-3均有較強抑制作用，有劑量依賴性，通過口服給藥，使用較為方便簡單，患者依從性較好。實驗表明口服Tof組的臨床緩解率和黏膜愈合率均高于對照組[28]。盡管在維持階段中，治療組和安慰劑組嚴重感染率相似，但在誘導(dǎo)緩解治療過程中Tof出現(xiàn)感染患者較對照組更多。在整個實驗過程中，Tof可引發(fā)多個相關(guān)的不良事件，包括高脂血癥、全身感染和帶狀皰疹感染等[30]，因此臨床應(yīng)用Tof時不僅要考慮患者依從性，更要考慮藥物安全性。

3 展 望

對于常規(guī)治療無效的RMSUC患者選擇治療方案時，應(yīng)綜合考慮藥物療效、風(fēng)險效益、病情需要、治療醫(yī)師的經(jīng)驗、患者經(jīng)濟條件和依從性等。在治療前應(yīng)注意篩查患者有無結(jié)核、乙型肝炎、艾滋病等感染性疾病，以及有無充血性心力衰竭、多發(fā)性硬化、脫髓鞘疾病等不能耐受生物制劑疾病，以協(xié)助制定治療方案。

雖然沒有研究直接比較抗TNF-α藥物、抗整合素劑和JAK抑制劑的療效及安全性，但每種藥物都有各自的優(yōu)缺點： 抗TNF-α藥物效果好，起效快，應(yīng)用廣，有證據(jù)表明IFX是誘導(dǎo)未使用過生物制劑的UC患者臨床緩解和黏膜愈合最有效的藥物，但其不良反應(yīng)發(fā)生率、成本較高，僅能院內(nèi)輸液且易于產(chǎn)生抗藥抗體，故對于部分抗TNF-α治療無效或不能耐受者，則需要考慮換用其他生物制劑，Tof和Ved治療UC也是有效的，目前已證實Ved是治療UC最為安全的生物制劑[21]，但其起效較慢，故不單獨作為急性重癥UC的一線用藥，可與糖皮質(zhì)激素進行聯(lián)合誘導(dǎo)治療重癥UC；Tof口服給藥，更為方便，患者依從性好，但其遠期療效及安全性有待進一步研究。因此，對于常規(guī)治療無效的中重度UC患者，在經(jīng)濟條件允許的情況下，根據(jù)患者病情，IFX和Ved可作為一線治療生物制劑，而Tof可留作二線藥物?？紤]到參與UC的各種細胞因子之間相互作用較為復(fù)雜，生物制劑口服制劑和針對TNF的治療性疫苗研發(fā)不同機制生物制聯(lián)合使用(如先使用IFX快速誘導(dǎo)緩解后，再使用Ved長期維持治療)的安全性有效性、減少抗TNF-α類藥物抗體的方法有待進一步研究。