宋艷麗， 陳子陽， 吳先正， 李 嘉， 戴國興， 張海霞

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200065)

膿毒癥(sepsis)是機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙。流行病學(xué)調(diào)查顯示美國每年約有750000例膿毒癥患者，病死率為30%～50%，當(dāng)膿毒癥合并膿毒性休克時病死率可高達(dá)80%[1-2]。隨著危重病監(jiān)護(hù)救治技術(shù)的進(jìn)步，膿毒癥患者病死率雖然已顯著下降，但仍高達(dá)20%。及早識別膿毒癥并予以有效防治，是提高患者生存率的關(guān)鍵。

膿毒癥患者常因神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和炎癥介質(zhì)過度釋放，引起胰島素抵抗，而應(yīng)激性高血糖可增加膿毒癥患者病死率，早期有效控制血糖可顯著改善膿毒癥患者預(yù)后[3-4]。胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance index, HOMA-IR)是將空腹血糖及血清胰島素通過運用穩(wěn)態(tài)模型法計算得來的一組檢驗參數(shù)，可用于評價胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能以及胰島素在體內(nèi)的利用效率。本研究探討胰島素抵抗指數(shù)在膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2016年5月—2018年1月同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院EICU膿毒癥患者88例，其中膿毒癥51例，膿毒癥休克37例，男44例、女44例，年齡34～97歲，平均年齡(73.5±14.2)歲。

診斷標(biāo)準(zhǔn)： 符合sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，對感染或可疑感染患者，序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment, SOFA)≥2或快速SOFA(qSOFA)≥2可診斷為膿毒癥。膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)： 經(jīng)積極液體復(fù)蘇仍無法糾正的低血壓(平均動脈壓≤65mmHg，1mmHg=0.133kPa)，需使用血管活性藥物及血乳酸升高>2mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 臨床資料不完整或中途放棄治療及入院24h內(nèi)死亡；(2) 妊娠期或哺乳期婦女；(3) 有糖尿病史及其他內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減低等)；(4) 腫瘤晚期；(5) 自身免疫性疾病且長期服用激素者；(6) 嚴(yán)重肥胖或者營養(yǎng)不良患者。有以上任何一項即予以排除。研究獲得同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會同意[(同)倫審第(212)號]。

1.2 研究方法

采用回顧性隊列研究，收集膿毒癥患者的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、身高、感染部位、發(fā)病時間、基礎(chǔ)疾病、體溫、心率、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、呼吸頻率、ICU住院時間及預(yù)后情況等。收集患者于EICU 24h內(nèi)的血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血乳酸、降鈣素原(procalcitonin， PCT)、空腹血清胰島素(fasting insulin， FINS)、空腹血糖(fasting blood glucose， FBG)、IL-6、IL-8及TNF-α等生物學(xué)指標(biāo)；計算患者的氧合指數(shù)(PO2/FiO2)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、急性生理學(xué)和慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation， APACHE Ⅱ)，序貫器官衰竭評估評分(sequential organ failure assessment, SOFA)及快速SOFA評分(quick SOFA， qSOFA)；利用穩(wěn)態(tài)模式評估法(HOMA)計算HOMA-IR，計算公式為HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5。

1.3 實驗室檢測方法

PCT檢測采用Elecsys BRAHMS免疫發(fā)光分析儀與配套試劑盒進(jìn)行定量檢測(購自美國貝克曼公司)；IL-6、IL-8、TNF-α檢測采Immulite/Immulite 1000化學(xué)發(fā)光分析儀與配套試劑盒進(jìn)行定量檢測(購自德國西門子公司)；FINS檢測采用CENTAUR XP化學(xué)發(fā)光分析儀，F(xiàn)BG檢測采用AU5800全自動生化分析儀與配套試劑盒進(jìn)行定量檢測(購自美國貝克曼公司)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的基本特征

共收集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者88例，年齡34～97歲，平均(73.5±14.2)歲。其中膿毒癥51例(58.0%)，膿毒癥休克37例(42.0%)，住院期間生存68例(77.3%)，死亡20例(22.7%)。

生存組與死亡組間在年齡、性別、BMI、發(fā)病時間、住院時間、基礎(chǔ)疾病、感染部位、血培養(yǎng)陽性率、體溫及呼吸頻率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；兩組間入院時心率、平均動脈壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.040、0.016)，死亡組心率明顯快于存活組(P=0.040)，而平均動脈壓則明顯低于存活組(P=0.016)；死亡組入院時SOFA及APACHE-Ⅱ評分明顯高于生存組(P=0.000)，見表1。

表1 膿毒癥患者生存組與死亡組之間基線資料比較

2.2 生存組與死亡組間PCT、炎癥因子及HOMA-IR之間的比較

與生存組相比，死亡組患者入院24h內(nèi)的PCT、IL-6、IL-8、FBG及HOMA-IR均明顯升高(P=0.000、0.000、0.001、0.030、0.000)。兩組間TNF-α及FINS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.105、0.208)，見表2。

表2 膿毒癥患者生存組與死亡組間PCT、 炎癥因子及HOMA-IR水平比較

2.3 膿毒癥與膿毒癥休克患者PCT、炎癥因子及HOMA-IR之間的比較

與膿毒癥組相比，膿毒性休克患者入院時的PCT、IL-8、TNF-α、FINS和HOMA-IR均明顯升高(P=0.000,0.004,0.042,0.045,0.0001),見表3。

表3 膿毒癥與膿毒癥休克患者PCT、 炎癥因子及HOMA-IR之間的比較

2.4 膿毒癥患者HOMA-IR與PCT、炎癥因子及疾病危重評分的相關(guān)性研究

Spearman相關(guān)性分析表明，HOMA-IR與PCT呈明顯正相關(guān)(r=0.405，P=0.000)；HOMA-IR與APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA呈明顯正相關(guān)(r=0.311,0.268,0.179；P=0.003,0.011,0.001)；HOMA-IR與MAP之間存在明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.181,P=0.001)；HOMA-IR與IL-6、IL-8、TNF-α及氧合指數(shù)無明顯相關(guān)性(P=0.214,0.606,0.484,0.207)，見表4。

表4 HOMA-IR與PCT、炎癥因子及疾病 危重評分的相關(guān)性研究

2.5 HOMA-IR對膿毒癥患者住院期間生存評估曲線

利用生存曲線評估患者住院期間死亡影響因素，結(jié)果提示，膿毒癥患者入院時HOMA-IR>2.5時，其住院期間死亡風(fēng)險明顯增加(P<0.05)，見圖1。

圖1 HOMA-IR對膿毒癥患者住院期間生存情況的評估曲線Fig.1 Evaluation curve of HOMA-IR for survival during hospitalization of sepsis patients

2.6 膿毒癥患者預(yù)后的獨立危險因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR、機(jī)械通氣時間及SOFA為膿毒癥患者死亡的獨立預(yù)測因素(P<0.05)，而年齡、性別、BMI、心率、發(fā)病時間、住院天數(shù)、MAP、APACHE Ⅱ、IL-6、IL-8、PCT、乳酸及血糖不是膿毒癥患者死亡的獨立預(yù)測因素(P>0.05)，見表5。

表5 多變量邏輯回歸模型預(yù)測膿毒癥預(yù)后的獨立預(yù)測因子

3 討 論

本研究表明膿毒癥及膿毒癥休克患者存在高血糖及胰島素抵抗，患者入院時HOMA-IR與PCT、疾病危重程度評分存在明顯正相關(guān)性。入院時高HOMA-IR是膿毒癥患者住院期間死亡的獨立危險因素，當(dāng)入院時HOMA-IR>2.5時，膿毒癥患者住院期間死亡風(fēng)險顯著增加。

在健康人群的血糖水平被嚴(yán)格控制在3.9～6.1mmol/L 的狹窄范圍。而膿毒癥患者的血糖調(diào)節(jié)常常失衡。無論先前是否被診斷為糖尿病，葡萄糖水平通常會在疾病危重期間升高，表現(xiàn)為以葡萄糖生成增加和外周胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取功能障礙的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[6-8]。膿毒癥時由于感染、創(chuàng)傷等因素引起體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活及炎癥介質(zhì)過度釋放，同時出現(xiàn)以蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂以及負(fù)氮平衡為主的高分解代謝狀態(tài)，是膿毒癥患者高血糖和胰島素抵抗產(chǎn)生的主要原因[7，9]。Bierbrauer等[10]的研究表明，高血糖促進(jìn)凝血，影響傷口愈合，損害中性粒細(xì)胞功能，增加重癥患者感染發(fā)生概率，導(dǎo)致患者病死率升高。應(yīng)激性高血糖與嚴(yán)重膿毒癥和疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[11]。本研究中膿毒癥患者死亡組血糖水平明顯高于存活組，說明入院時較高的血糖水平與膿毒癥患者不良結(jié)局有一定關(guān)系。

HOMA-IR用于評估胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島素在體內(nèi)的利用效率，具有數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠、不受生物因素影響且計算簡便等優(yōu)點[12-14]。黃平等[15]研究表明，膿毒癥患者HOMA-IR水平與病情危重程度及預(yù)后相關(guān)。劉敏[16]研究表明，膿毒癥患兒HOMA-IR水平與全身炎癥反應(yīng)和器官損傷程度呈正相關(guān)。本研究中膿毒癥患者死亡組入院時HOMA-IR水平明顯高于存活組，入院時HOMA-IR>2.5時，其住院期間死亡風(fēng)險明顯增加。HOMA-IR、機(jī)械通氣時間及SOFA評分為膿毒癥患者死亡的獨立預(yù)測因素。

本研究中的相關(guān)性分析表明，HOMA-IR與APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA評分呈明顯正相關(guān)，與血PCT水平呈明顯正相關(guān)，與MAP則存在明顯負(fù)相關(guān)。HOMA-IR與IL-6、IL-8、TNF-α未見明顯相關(guān)性。APACHE Ⅱ、SOFA及qSOFA評分是目前臨床廣泛應(yīng)用的評價膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評分系統(tǒng)。PCT在機(jī)體遭受細(xì)菌感染時血漿水平明顯升高，是判斷細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)。研究表明，血清PCT水平可反映膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度，對膿毒癥患者預(yù)后具有預(yù)測價值[17]。本研究結(jié)果表明HOMA-IR與膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可用于膿毒癥患者預(yù)后及疾病嚴(yán)重程度的評估。

因此，膿毒癥患者在積極控制原發(fā)病、維持循環(huán)及臟器灌注的前提下需密切監(jiān)測血糖變化，及時糾正高血糖狀態(tài)，降低HOMA-IR，在一定程度上可改善膿毒癥患者的預(yù)后。本研究也存在一些不足，如采用回顧性分析，對研究指標(biāo)未能做到動態(tài)隨訪，可能存在一定的臨床偏倚，同時研究收集的樣本數(shù)量相對較少，其結(jié)果需進(jìn)一步的前瞻性大樣本研究明確。