梁馨苓 謝志勇 吳燕華

510080 廣州，廣東省醫(yī)學科學院/廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科

急性腎損傷(AKI)是指由各種病因引起的短時間內(nèi)腎臟排泄功能急劇減退的臨床綜合征，在全球范圍內(nèi)廣泛流行，其發(fā)病率和死亡率呈不斷上升的趨勢，已成為一個威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。AKI不僅增加住院患者死亡率、延長住院時間、增加醫(yī)療花費[1]，而且可增加心血管事件[2]、遠期慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的患病風險[3]。為減輕AKI的全球負擔，國際腎臟病學會(International Society of Nephrology，ISN)提出急性腎損傷“0 by 25”倡議，旨在實現(xiàn)至2025年無1例患者死于可預防的AKI[1]。過去十年，AKI在流行病學、早期診斷、預警管理、預防和治療等方面的研究大幅增加并取得顯著進展，盡管目前AKI的許多方面尚缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)，但AKI集束化管理理念的提出以及AKI發(fā)病機制、預防治療等方面的新進展，為改善AKI管理提供了新的方向。明確發(fā)展中國家AKI的發(fā)病和診療現(xiàn)狀，早期精準預測和診斷AKI的發(fā)生，明確AKI的病因以及優(yōu)化治療方案，對于完成國際腎臟病學會提出的到2025年將可預防AKI的病死率降至零的任務至關(guān)重要。

一、急性腎損傷定義的演變

AKI是指短時間內(nèi)腎小球濾過急性減退的病理生理學狀態(tài)。在使用這一定義之前，有至少三十多種描述腎臟功能在短期內(nèi)受損的名詞[4]，包括廣泛使用的急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)。前者側(cè)重病理生理學紊亂，后者則是從病理學角度描述這種狀態(tài)。

AKI概念的確立經(jīng)歷了5個階段：(1)近代醫(yī)學普遍采用ARF，尤其是第二次世界大戰(zhàn)中用于描述擠壓綜合征，但是ARF缺乏確切的生物化學定義；(2)1999年歐洲放射學會造影劑安全委員會提出了造影劑腎病[5]，其原理與AKI極為接近；(3)急性透析質(zhì)量方案開發(fā)協(xié)作組(acute dialysis quality initiative，ADQI)于2004年首次提出AKI定義和分級標準，該分類方法根據(jù)血清肌酐(Scr)和尿量的急性改變情況判斷AKI，并通過Scr和尿量改變的幅度和時間，將AKI由輕到重分為R(risk)、I(injury)、F(failure)、L(loss)和E(end-stage kidney disease)共5級，故也被稱為RIFLE標準[6]；(4)在RIFLE標準基礎(chǔ)上，急性腎損傷工作組(acute kidney injury network，AKIN)采用了更敏感的AKIN分類標準，由于RIFLE標準的L和E分級實際上已經(jīng)屬于CKD范疇，故AKIN標準只分1～3級，分別對應RIFLE標準的R、I和F級[7]；(5)改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)綜合了前面的分類方法，于2012年提出了KDIGO標準[8]。KDIGO也是AKI領(lǐng)域第一個真正意義上的臨床指南，提出AKI的診斷、預防、藥物治療、腎臟替代治療等方面的建議，對于提高醫(yī)務工作者對于AKI的診療實踐具有重要的臨床指導作用。

目前AKI的KDIGO標準主要根據(jù)Scr和尿量做出診斷，仍然存在一定的缺陷[9]：(1)Scr受容量、肌肉量、飲食等因素的影響，不能完全反映腎功能狀態(tài)，其特異性不如胱抑素C。(2)盡管尿量評估在一定程度上，彌補了Scr的缺陷，但是臨床操作上，除了危重癥病房，在社區(qū)和普通病房進行準確的尿量評估存在較大的困難。(3)目前的AKI診斷需要兩次Scr值檢測，檢測Scr次數(shù)過少可導致漏診。(4)對于缺失基線Scr值者，可以按人群的平均水平假定該對象的腎小球濾過率為75 mL·min-1·(1.73 m2)-1，根據(jù)估算腎小球濾過率公式反推其基線Scr值。對于實際腎小球濾過率與平均值相差大的對象，這種方法會帶來較大誤差。此外，基線Scr也可有多種判定方法，在不同研究中各異。Scr檢測前12個月、6個月、3個月等不同時間段的Scr作為基線值均有報道。(5)AKI是由不同病因(心臟手術(shù)，膿毒血癥等)和不同的發(fā)病機制(缺血、炎癥、腎毒性)引起的一組臨床綜合征。Scr和尿量是非特異性的指標，對判斷病因及機制以及后續(xù)的治療無直接指引作用。但是在發(fā)現(xiàn)診斷AKI更早期、敏感和特異的指標前，KDIGO診斷標準仍然是目前臨床實踐中用于診斷和評估AKI應用較廣的標準，受到腎臟病專家和危重癥專家的廣泛認同，有利于AKI跨學科間的合作與交流。

二、急性腎損傷的流行病學

AKI在全球范圍內(nèi)流行，由于不斷增高的發(fā)病率和死亡率，已經(jīng)成為備受全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。在世界范圍內(nèi)，每年約有1 330萬人住院期間診斷AKI，其中85%的患者來自發(fā)展中國家，且與170萬住院患者的死亡相關(guān)。一項納入全球266項研究共計4 502 158例住院患者的Meta分析結(jié)果提示，住院人群AKI檢出率為21%[1]。我國的一項納入全國22個省份44家醫(yī)院374 286例住院患者的橫斷面研究結(jié)果顯示，符合KDIGO標準的AKI檢出率為0.99%，符合KDIGO擴展標準的AKI檢出率為2.03%[10]；而另一項納入9家醫(yī)院共659 945住院患者的臨床隊列研究顯示，住院人群的AKI檢出率為10.7%[11]。

全球AKI的發(fā)病率存在較大的差異，波動在1%到66%不等[12]。不同地域AKI發(fā)生率的差異可能與氣候、環(huán)境、習俗和地區(qū)經(jīng)濟發(fā)達水平不同有關(guān)，也與不同研究觀察的人群、采用的AKI定義、住院患者Scr檢測次數(shù)等情況不同有關(guān)。一項研究氣候條件與AKI發(fā)生風險的病例對照研究表明，熱周期可增加老年住院患者AKI的發(fā)生風險[13]。在暖季時熱周期與每年100 000患者中新增發(fā)生182例AKI密切相關(guān)。此外，不同研究采用的基線Scr標準不同，這也可能導致AKI的發(fā)生率存在差異。由于很難獲得入院前7 d內(nèi)Scr值作為基線，有些研究以入院前12個月內(nèi)的Scr作為基線值[14]，有些研究以住院期間最低Scr值作為基線值[11]。目前應用較廣的KDIGO診斷AKI的判讀標準，需要在7 d內(nèi)具有2次Scr檢測值，但大多數(shù)非腎臟專科的住院患者并未有2次Scr檢測值，因此也可能導致AKI的漏診以及AKI發(fā)生率的差異。此外，不同研究采用定義AKI的方法不盡相同，也導致了現(xiàn)有研究報道的住院人群AKI發(fā)生率具有較大的差異[9]。一項回顧性隊列研究納入31 970例住院患者，采用KDIGO、AKIN和RIFLE診斷標準判讀AKI的發(fā)生率分別為18.3%、16.6%和16.1%[15]。另外，不同研究個體檢查Scr的次數(shù)不同也導致檢出率存在差異，檢查Scr次數(shù)越多，發(fā)現(xiàn)更高值的機會就越大，AKI的檢出率也較高。部分社區(qū)獲得性AKI患者有可能因為延誤住院導致入院時的Scr值已恢復正常，從而導致AKI漏診。在AKI多中心流行病學研究中，不同醫(yī)院的生化檢測系統(tǒng)間Scr測定結(jié)果是否具有可比性和統(tǒng)一性，仍然值得商榷。

2016年筆者所在單位廣東省人民醫(yī)院牽頭一項AKI多中心流行病學研究，共納入全國不同省份中共18家不同級別的醫(yī)院住院患者數(shù)據(jù)，針對目前AKI流行病學研究存在的問題，收集不同醫(yī)院的血樣本進行不同中心Scr值的校正。同時，研究納入非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)進行分析，同時進行人工判讀和機器學習雙重校正，以減少AKI的誤判率。另外，研究納入不同地區(qū)的氣候數(shù)據(jù)，探索氣候環(huán)境因素與AKI之間的關(guān)系，將為我們提供更多流行病學信息。

三、急性腎損傷的機制研究

由于腎臟缺血、腎毒性藥物、膿毒血癥及泌尿系梗阻等病因的不同，AKI發(fā)病的病理生理學機制包括：(1)血流動力學異常(①缺血、缺氧、缺血再灌注損傷，②血流再分配)；(2)腎組織炎癥及免疫損傷；(3)毒素等對腎小管上皮的直接損傷。細胞及分子生物學機制包括：(1)腎小管上皮線粒體的損傷和功能障礙；(2)腎小管上皮凋亡；(3)腎小管上皮壞死。盡管不同AKI患者的病理生理改變會因病因不同存在差異，但是患者血流動力學的改變、氧化應激損傷和炎癥反應等病理生理的變化，最終都會導致腎小管上皮細胞的損傷。腎小管上皮細胞的損傷早期可表現(xiàn)為刷狀緣的消失、細胞的脫落，后期則可導致細胞凋亡，甚至是壞死。近年來，關(guān)于AKI腎小管細胞損傷的研究熱點，主要圍繞在自噬、凋亡、焦亡、鐵死亡、細胞周期停滯等方面。

急性腎小管壞死是常見且嚴重的腎小管損傷形式。既往認為與凋亡不同，細胞壞死是不可調(diào)控的。但近年來發(fā)現(xiàn)細胞壞死中同樣存在一部分是可以調(diào)控的，而且這種調(diào)控不依賴于Caspase酶，所以又被稱作Caspase酶非依賴性細胞死亡。壞死性凋亡(necroptosis)是一種重要的細胞可調(diào)性壞死，受體相關(guān)蛋白-1(receptor-interacting protein kinase 1，RIP-1)和受體相關(guān)蛋白-3(receptor-interacting protein kinase 3，RIP-3)是壞死性凋亡中2種重要的調(diào)控蛋白。RIP1的抑制劑Necrostatin-1(Nec-1)可以通過抑制RIP-1進而抑制壞死性凋亡的發(fā)生。國外學者發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細胞中可以發(fā)生壞死性凋亡，在HK-2細胞中也成功建立了壞死性凋亡模型[16]。在缺血再灌注小鼠模型中加入Nec-1或敲除RIP-3均可以減輕缺血再灌注引起的AKI[17-18]，提示壞死性凋亡參與了缺血再灌注引起的AKI。后續(xù)有研究者發(fā)現(xiàn)，對順鉑誘導的AKI小鼠注射Nec-1可以減緩缺血再灌注的損傷。

研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生AKI時，細胞內(nèi)的p21水平明顯增加，同時伴有細胞周期的停滯，上調(diào)p21可以增加細胞周期停滯，進而減輕AKI[19]。TIMP-2和IGFBP7分別可以誘導p27和p21的增加，從而使細胞周期停滯于G1期。在近年來的臨床研究中TIMP-2和IGFBP7已成為早期診斷AKI和預測AKI預后非常重要的生物標志物[20]。這些研究同樣證實發(fā)生AKI時腎小管上皮細胞周期停滯于G1期。

四、急性腎損傷的預防和治療

AKI的預防和治療的進展，主要來源于一些臨床研究證據(jù)以及指南推薦。AKI的早期干預有利于預后，因此強調(diào)盡快明確病因，并及時糾正。針對腎前性因素，包括擴容、改善心功能、維持血流動力學穩(wěn)定、保證腎臟灌注等；針對腎性因素，及早終止外部損傷及治療原發(fā)的腎臟疾病；針對腎后性因素，盡快解除尿路的梗阻。目前并未推薦任何可用于預防和治療AKI的藥物。既往認為水化可以減輕造影劑對腎臟的損傷。但是，近年完成的非劣效性研究(AMACING研究)卻不支持水化的預防效果，該研究發(fā)現(xiàn)不接受水化組的造影劑腎病發(fā)生率沒有顯著高于靜脈水化組，且顯著降低了醫(yī)療成本[21]。但是，AMACING研究沒有控制口服水化等效應，靜脈水化過程也沒有監(jiān)測水負荷，其結(jié)果有待商榷。目前，適度水化仍然是預防造影劑腎病的主要措施，尤其是使用左室舒張末壓[22]、生物電阻抗[23]和Renal Guard System[24]等輔助精準水化的措施。

除了關(guān)注AKI患者的Scr和尿量情況，還需密切監(jiān)測內(nèi)環(huán)境情況，糾正高鉀血癥、酸中毒及其他電解質(zhì)的紊亂。對于AKI伴有心力衰竭的患者，由于對呋塞米、洋地黃類藥物的反應較差，以舒張血管藥物治療為主，必要時啟動腎臟替代治療(CRRT)。由于CRRT治療可清除炎癥介質(zhì)、有利于營養(yǎng)管理等優(yōu)勢，起到“器官支持”作用。在危急重癥病房，CRRT治療的指征可能相對放寬。但是，CRRT治療的時機及劑量，仍未明確。以往有研究表明，接受大劑量CRRT治療的患者預后更好。因此有學者認為在應用CRRT治療膿毒血癥AKI時，其劑量(即所謂“治療膿毒血癥劑量”)應該高于不伴全身炎癥反應的非膿毒性AKI劑量，推薦置換劑量或超濾率應至少達到35 mL·kg-1·h-1。但是近年來，一些大規(guī)模臨床研究并未顯示大劑量的強化腎臟支持療法較常規(guī)劑量的非強化CRRT治療更具優(yōu)勢。故KDIGO建議，AKI患者接受間斷或延長CRRT治療時，每周單室尿素清除指數(shù)(spKt/V)應達到3.9，接受CRRT時透析液+濾出液總量應達到20～25 mL·kg-1·h-1?？紤]到處方劑量與實際劑量的差異，CRRT處方劑量可適當增加，以30～35 mL·kg-1·h-1為宜。

隨著血液透析、血液濾過等技術(shù)的發(fā)展，腹膜透析(PD)在AKI的治療沒有得到重視。PD在治療AKI具有一定的優(yōu)勢，包括：簡單易行，可在任何地方進行；無需昂貴設(shè)備耗材、電力；無需血管通路、抗凝；生物相容性好；為連續(xù)性的CRRT治療；費用低；更有利于腎功能恢復[25]?；谝陨咸攸c，PD可能更適用于低收入的國家，例如非洲、東南亞。Saving Young Lives Program是其中一個成功的例子[26]，這個計劃的結(jié)果顯示PD與血液透析等需要建立體外循環(huán)的治療相比具有同樣的效果，而且需要CRRT治療的時間更短。

腎臟再生恢復腎功能治療AKI近年來取得較多新進展。廣義講，腎臟再生包括腎臟修復和部分或全部腎單位再生。不同來源的干細胞，如骨髓來源的干細胞、脂肪間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞和誘導多能干細胞均可應用于腎臟再生；內(nèi)源性或同譜系的重新編程的腎臟祖細胞可能分化成多種類型的腎細胞；血管再生術(shù)可以改善缺氧和腎間質(zhì)纖維化。雖然在腎臟再生醫(yī)學方面有許多令人興奮的進展，但依然存在不少問題。例如存在倫理及取材的問題、增加癌癥及畸胎瘤形成的風險問題、免疫排斥反應和組織相容性的問題等。

干細胞在治療AKI的動物模型中取得了一定的效果，但對于應用于人體腎臟病治療的有效性和安全性仍不明確，即使是動物實驗也存在很多問題，如干細胞植入的種類、植入的方法、動物模型以及與療效的關(guān)系等。將來，我們應該進一步明確再生相關(guān)細胞的基因表達譜，并分析相對應的信號分子?；谀壳暗哪I臟發(fā)育的知識，我們需要一種更可靠的方法來實現(xiàn)干細胞的治療應用。增進對腎臟保護藥物作用機制的了解也可以幫助我們?yōu)槟I臟再生找到新的途徑，并且對于不同類型的腎臟疾病應該開發(fā)更具體的藥物或基因療法。

五、急性腎損傷的現(xiàn)狀與思考

AKI可以發(fā)生在臨床各個科室，在非腎臟科室的醫(yī)生由于對AKI的認識不夠，導致大量AKI的漏診。漏診的直接結(jié)果是患者的預后不良。AKI電子預警系統(tǒng)是基于醫(yī)療信息系統(tǒng)的普及建立起來的AKI的輔助診斷工具。系統(tǒng)可以通過Scr的比對，按照AKI的診斷標準，對患者做出有/無發(fā)生AKI的判斷，并對發(fā)生AKI患者發(fā)出預警彈窗。我國一些中心也逐步開展AKI電子預警系統(tǒng)。盡管沒有普及，但從目前的結(jié)果來看，電子預警系統(tǒng)可以降低AKI的漏診率[27]，但是尚無足夠證據(jù)證明電子預警系統(tǒng)可以改善AKI患者的預后[27-28]，需要進一步對AKI電子預警系統(tǒng)進行改良。

為解決AKI的早期診斷問題，建立AKI預測模型是研究的熱點之一。積分模型的建立將有助于及時、有效的評估病情，判斷預后。既往使用傳統(tǒng)統(tǒng)計學方法建立模型。今年隨著信息學的發(fā)展，各種大數(shù)據(jù)挖掘工具也可用于模型的建立。EPaNIC研究是在一個多中心的數(shù)據(jù)庫中，應用隨機森林機器學習方法建立了一個在線的AKI預測計算器，經(jīng)過驗證，模型對AKI發(fā)生風險可以進行有效的預測。值得提出的是，除了傳統(tǒng)的指標外，這個模型納入了NGAL這個被廣泛關(guān)注的生物標志物[29]。

針對AKI患者的綜合管理，不僅需要從源頭和危險因素等方面預防AKI的發(fā)生，并積極采取相應的手段糾正損傷因素，避免腎功能持續(xù)性損傷，還應該對AKI患者進行長期規(guī)律的隨訪，并針對AKI后的急性和慢性不良事件開展一體化治療，這對改善AKI患者臨床預后具有重要的意義。