鮑邦和，張帆，木塔力甫·斯萊曼，王文靜，陳慶

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430022；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院小兒外科，湖北 武漢 430030)

肝動脈血栓(hepatic artery thrombosis，HAT)是肝移植術(shù)后最常見也是最嚴(yán)重的血管并發(fā)癥。目前成人肝移植術(shù)后HAT的總體發(fā)生率為2%～9%[1]，而兒童肝移植術(shù)后HAT的發(fā)生率更高(5%～18%)[2]，造成這種差異的原因是兒童肝移植的供者和/或受者動脈口徑較小，以及兒童術(shù)后凝血因子濃度和血細(xì)胞壓積波動較大。根據(jù)時間劃分，HAT可被分為早期HAT和晚期HAT，不同研究對于早期HAT的時間劃分各不相同，但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)HAT主要發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)[3]。目前認(rèn)為HAT的致病因素主要包括手術(shù)因素(手術(shù)技術(shù)、手術(shù)時間延長、動脈扭轉(zhuǎn)、膽管Roux-en-Y吻合、血管內(nèi)膜的損傷、復(fù)雜吻合[1,3-6]等)和非手術(shù)因素(低供者/受者體重比、感染、免疫因素、凝血功能異常、煙草的使用、腦死亡供肝、圍手術(shù)期輸血、年齡≥50歲、缺血時間延長、原發(fā)性硬化性膽管炎、性別和身高[4-14]等)兩個方面。先前的研究認(rèn)為，手術(shù)因素是早期HAT的主要致病原因，但是隨著顯微外科技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)因素引起的早期HAT的發(fā)生率明顯降低[3]。雖然目前HAT早期防治的重心仍然是對手術(shù)因素的干預(yù)，但是與此同時HAT的非手術(shù)因素也日益受到研究者的重視。而在這些眾多危險因素中，引起早期HAT的危險因素主要包括低供者/受者體重比、免疫、感染、凝血異常和吸煙等。其中吸煙是近些年被認(rèn)為的潛在危險因素之一。早期已有證據(jù)表明吸煙與腎移植術(shù)后血管并發(fā)癥和移植物功能喪失有關(guān)[15]。近期關(guān)于吸煙與肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥的關(guān)系引起了研究人員的注意。因此本綜述在闡述一些引起肝移植術(shù)后早期HAT發(fā)生的非手術(shù)因素時，重點(diǎn)闡述了吸煙對于HAT的影響。

一、低供者/受者體重比

受者/供者的體重比≥1.15會增加HAT的發(fā)生風(fēng)險[7]。當(dāng)供者體重較輕時，其移植物肝動脈血管內(nèi)徑較小，與受者肝動脈內(nèi)徑差異較大。有研究指出受者和供者肝動脈的內(nèi)徑不應(yīng)超過對方內(nèi)徑的2倍[16]，因?yàn)殡S著兩者血管內(nèi)徑差異的增加，吻合口處的血流通暢率會降低，且當(dāng)供者肝動脈內(nèi)徑小于受者動脈內(nèi)徑時，吻合口處來自受者肝動脈的血流壓力增加而使移植物肝動脈段發(fā)生扭曲，從而使肝動脈的血流量減少。還有研究發(fā)現(xiàn)，移植物/受者體重比(GRWR)<0.8組比GRWR≥0.8組有更高的移植物功能喪失率(39%比9%，P≤0.001),而HAT作為移植物功能喪失的原因，在GRWR<0.8組也比GRWR≥0.8組更高(3.6%比1.9%，P<0.001)[17]。此外，還有觀點(diǎn)認(rèn)為較小的移植物會引起小體積綜合征，導(dǎo)致門靜脈血流增加而肝動脈血流灌注不足[18]。因此，我們在為病人適配肝源時，應(yīng)將供受者的體重比納入分析范疇，避免供受者體重差異過大。

二、感染

有研究認(rèn)為，巨細(xì)胞病毒(CMV)血清陰性者在接受來自CMV血清陽性者的肝臟時，在30 d內(nèi)發(fā)生HAT的風(fēng)險大大增加[8, 19]。CMV感染時可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等物質(zhì)的激活，導(dǎo)致這些細(xì)胞的血小板反應(yīng)性和促凝能力增強(qiáng)[20-21]，從而增加了HAT發(fā)生的風(fēng)險。但是值得注意的是，其他一些研究未能顯示HAT與CMV感染之間的相關(guān)性[4, 14]。其中一項(xiàng)調(diào)查早期HAT危險因素的研究未發(fā)現(xiàn)供者或受者中的CMV感染與移植術(shù)后早期HAT相關(guān)[14]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CMV感染與晚期HAT相關(guān)，而與早期HAT無關(guān)[22]。這兩項(xiàng)研究中，研究者們都對病人進(jìn)行了密切監(jiān)測并對CMV病毒血癥進(jìn)行了早期干預(yù)，對此我們懷疑早期治療CMV可能會延遲或停止其對內(nèi)皮細(xì)胞的活化和ICAM-1等物質(zhì)的激活，從而掩蓋了CMV與早期HAT的關(guān)系。目前我們已經(jīng)在移植術(shù)前常規(guī)開展供者和受者各種病原菌感染的排查，以減少諸如CMV等感染引起的圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生。

三、免疫因素

ABO抗原不僅表達(dá)于紅細(xì)胞表面，還表達(dá)于肝臟的血管內(nèi)皮細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面，而且移植物的血管內(nèi)皮細(xì)胞在移植后150 d內(nèi)可以繼續(xù)表達(dá)供者的血型抗原。因此當(dāng)供者血型與受者血型不相容時，受者體內(nèi)的ABO抗體則與移植物內(nèi)的ABO抗原相結(jié)合，引起超急性排斥反應(yīng)，從而增加術(shù)后HAT發(fā)生的風(fēng)險；此外，在應(yīng)對ABO血型不相容性排斥反應(yīng)所采用的諸如利妥昔單抗、血漿置換等脫敏療法亦會增加HAT的發(fā)生率，可能的原因是利妥昔單抗引起多種炎癥因子的釋放，如白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，從而引起血管收縮、血小板活化和/或動脈粥樣硬化斑塊破裂。因此ABO血型不相容性肝移植被認(rèn)為是早期HAT的獨(dú)立危險因素[23-24]。然而，有研究認(rèn)為ABO不相容性肝移植與ABO相容性肝移植相比，兩者HAT的發(fā)生率無明顯差別；且利妥昔單抗的使用也與HAT的發(fā)生無關(guān)[25]。

四、凝血功能異常

凝血因子V Leiden突變可以引起高凝狀態(tài)，進(jìn)而增加HAT發(fā)生的風(fēng)險[10-11]。一般情況下V因子發(fā)揮作用后會被活化蛋白C(APC)降解，但是凝血因子V Leiden突變后則可以抵抗APC的降解，從而使病人處于高凝狀態(tài)。1例凝血因子V Leiden突變的雜合子病人在第一次接受同樣是V因子Leiden雜合子的移植物后早期發(fā)生了HAT，而第二次接受正常肝臟移植后情況良好[26]。凝血酶原基因G20210A變異也被認(rèn)為可以引起高凝狀態(tài)，該基因變異會導(dǎo)致血漿凝血酶原分泌增加而使病人處于高凝狀態(tài)[11]。其他罕見的引起高凝狀態(tài)的原因包括抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S的缺乏。

五、吸煙

先前Pungpapong在研究中發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的肝移植受者術(shù)后動脈并發(fā)癥的發(fā)生率更高(13.5%比4.8%,P=0.015)，特別是HAT的發(fā)病率高；同時還指出術(shù)前2年開始戒煙的受者術(shù)后血管并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低[12]。隨后，Corbett也認(rèn)為移植受者吸煙與不吸煙相比術(shù)后HAT、膽管并發(fā)癥及癌變的發(fā)生概率更高(13%比2%)[15]。最近有研究者還提出移植肝供者吸煙亦會增加HAT的發(fā)生風(fēng)險[OR=2.42，95%CI(1.29，4.52)][8]。這些研究表明，吸煙可能與HAT的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。我們從五個方面概述吸煙可能引起HAT的機(jī)制(圖1)。

1.吸煙與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能 完整的血管內(nèi)皮具有抗炎、抗血栓和血管舒縮等特性，而吸煙會破壞血管內(nèi)皮的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，從而削弱這一特性。研究發(fā)現(xiàn)，血管在暴露于香煙煙霧時一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)數(shù)量明顯減少[27]。NO和PGI2不僅能調(diào)節(jié)血管舒縮，還能調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附、血小板激活。此外，香煙煙霧中的各種氧化物質(zhì)可以引起不同程度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致微管解聚、蛋白酶體依賴的-微管蛋白降解、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和中間絲的破壞引起的微管蛋白系統(tǒng)的崩潰，甚至內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和壞死。研究者還發(fā)現(xiàn)香煙煙霧可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)和活性增強(qiáng)，同時降低MMPs抑制劑的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解[28]。此外，長期吸煙的病人，其內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的數(shù)量會顯著降低，而戒煙后，EPCs的水平則會快速恢復(fù)[29]，已知EPCs在血管損傷和血管新生的反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。

注：NO.一氧化氮；PGI2.前列環(huán)素；EPCs.血管內(nèi)皮祖細(xì)胞；ROS.活性氧；NF-κB.核因子κB；ICAM-1.細(xì)胞間黏附分子1；VCAM-1.血管細(xì)胞黏附分子1；MMP.基質(zhì)金屬蛋白酶；TF.組織因子；TFPI-1.組織因子途徑抑制物-1。圖1 吸煙引起動脈血栓示意圖

2.吸煙與血小板 吸煙能夠活化血小板并引起血小板結(jié)構(gòu)、功能的改變，使血小板活性和黏附性增強(qiáng)[30]。吸煙引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的同時，會使血管內(nèi)皮下的膠原蛋白暴露引發(fā)血小板活化并黏附于損傷部位，而且血小板激活后會通過釋放ADP、5-羥色胺(5-HT)、血栓烷A2(TXA2)等招募更多的血小板；有研究還發(fā)現(xiàn)，NO能夠抑制血小板的黏附和聚集，但是隨著NO數(shù)量的減少使得這種抑制作用受到削弱；而且NO的減少也會導(dǎo)致血小板內(nèi)Ca2+濃度增高從而誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重排，并促進(jìn)血小板活化[31]，使得更多血小板聚集而刺激血栓形成。

3.吸煙與炎癥反應(yīng) 吸煙會引起炎癥因子水平的升高(TNF-α、IL-1β等)，并引起血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和血小板表面ICAM-1、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)、E選擇素和P選擇素等的表達(dá)，增強(qiáng)了白細(xì)胞和血小板對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性[32]。還有研究發(fā)現(xiàn)香煙煙霧可引起核因子κB(NF-κB)的活性增加，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞表面各種黏附分子的表達(dá)；而且TNF-和IL-1b又能維持NF-κB的持續(xù)激活，使這種血栓形成與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn)的作用得以持續(xù)進(jìn)行[27]。

4.吸煙與凝血因子 正常生理狀況下組織因子(TF)的含量很低且處于未激活狀態(tài)，香煙煙霧的刺激導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TF增加；此外，香煙煙霧亦會使TF的活性抑制劑-組織因子途徑抑制物-1(TFPI-1)生成減少，造成TF/TFPI-1比值的相對增加，使血栓形成潛力也相應(yīng)增加[32]。研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙可以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的表達(dá)而導(dǎo)致相關(guān)血栓形成[33]，TM是一種重要的抗凝輔助因子，其可與凝血酶結(jié)合激活蛋白C調(diào)節(jié)血管內(nèi)凝血。此外，吸煙者血漿中的纖維蛋白原水平高于非吸煙者，凝血因子A亞基水平在吸煙者中同樣顯著增加[34]。

5.吸煙與動脈粥樣斑塊 吸煙一方面引起動脈粥樣斑塊的形成，另一方面是斑塊不穩(wěn)定的影響因子。斑塊的不穩(wěn)定性取決于其脂質(zhì)成分、纖維帽、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解、炎癥細(xì)胞的募集和斑塊內(nèi)出血[35]。吸煙者的斑塊中脂質(zhì)含量高，加上MMPs等對細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解作用而使纖維帽變薄[36]，使得粥樣斑塊的穩(wěn)定性下降。一旦發(fā)生斑塊破裂，前文所述的血小板數(shù)量增加、功能活化、抗纖溶系統(tǒng)的失衡、TF/TFPI-1比值失衡等會進(jìn)一步導(dǎo)致病理性血栓形成。

當(dāng)然，也有研究并沒有發(fā)現(xiàn)吸煙與HAT之間的關(guān)聯(lián)性[37]，但是我們還是認(rèn)為移植肝供者甚至移植受者術(shù)前戒煙是一種明智的選擇，甚至如Pungpapong認(rèn)為的術(shù)前2年開始戒煙更明智[12]。

總之，肝移植術(shù)后HAT的致病因素很多，不同的研究者為此做了很多工作，限于樣本數(shù)量等原因，仍有部分危險因素存在爭議。但可以肯定的是，HAT的發(fā)生是一個多因素共同作用的結(jié)果，因此我們在進(jìn)行常規(guī)手術(shù)時應(yīng)注重病史的采集、完善各項(xiàng)檢查，減少甚至避免供、受者之間存在的可導(dǎo)致HAT發(fā)生率增加的危險因素。一旦因急診肝移植或者肝源匱乏而使用諸如ABO血型不相符、CMV血清學(xué)陽性等的移植物時，應(yīng)加強(qiáng)圍手術(shù)期HAT的篩查，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)；對于已經(jīng)發(fā)生術(shù)后HAT的病人，應(yīng)立即評估移植肝功能以及病人身體狀況，選擇介入取栓、溶栓、動脈血管重建、保守治療甚至再次肝移植等方法提高移植物和病人的存活率。