周虹利 綜述 張學東 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科，重慶市眼科研究所，眼科學重慶市市級重點實驗室，重慶 400010)

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病的重要并發(fā)癥，是全球范圍內損害成年人視力的主要眼病之一[1]；糖尿病的另一微血管并發(fā)癥——糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，與DR有著密切的關系，也是我國終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的主要病因[2]。ESRD患者由于腎功能衰竭，需要通過血液凈化治療，以代替腎臟進行代謝產物的清除、體液穩(wěn)態(tài)的維持。血液凈化方式較多，如血液透析(hemodialysis，HD)、血液濾過、血液灌流(吸附)以及血漿置換等，廣義上也包括了腹膜透析，其中以HD應用最為廣泛。HD過程中，血液中溶質通過透析半透膜隨濃度梯度擴散，某些尿毒癥毒素以及未能通過腎排出體外的多余的水分得以清除，使機體血流動力學達到穩(wěn)定，改善了ESRD患者鈣磷代謝紊亂、營養(yǎng)狀態(tài)，提高了患者的生存率和生存質量，延緩了相關并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但近年越來越多的臨床研究[3]發(fā)現(xiàn)，HD對眼結構和功能也會造成某些影響，導致部分長期透析的患者會同時并發(fā)某些眼部疾病。其中HD對DR的發(fā)生發(fā)展有一定的干預作用，現(xiàn)將HD對DR的利與弊綜述如下。

1 DR，DN和HD的臨床相關性

DR與DN作為糖尿病的微血管并發(fā)癥，它們在病理、發(fā)病率和病程上一定的平行性，兩者相互預測，相互影響。Zhang等[4]對250例2型糖尿病伴DN患者進行分析，發(fā)現(xiàn)DR的存在與腎小球病變的嚴重程度密切相關，DR是DN進展為ESRD的獨立危險因素。Hung等[5]也發(fā)現(xiàn)：患DR的DN患者發(fā)展為ESRD的風險更高。同時有臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)：某些反應腎功能指標的改變如尿白蛋白與肌酐之比的升高和腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降也是DR的獨立危險因素。

在我國和許多發(fā)達國家，DN是ESRD的主要病因，且其發(fā)病率和透析治療率有上升趨勢，而ESRD人群中DR的情況不容樂觀。有橫斷面研究[7]顯示：在全因HD患者中DR的患病率很高(45%)，在終末期DN患者中DR的發(fā)生率甚至達到了79%；且通過隨訪3年發(fā)現(xiàn)，HD人群中DR與高病死率有一定的關系。Jamal等[8]也發(fā)現(xiàn)：在100名終末期DN患者中，51.0%患有DR，其中68.63%為非增生期DR，31.37%為增生期DR。因此，關注終末期DN患者以及HD人群中的DR情況非常重要，隨訪DR患者的腎功能也不容忽視，應當盡早發(fā)現(xiàn)DN患者的眼部并發(fā)癥，以便早期評估患者疾病的預后情況，進行更加詳細的風險分層和早期對癥治療。

2 HD對DR的影響

2.1 改善作用

2.1.1 HD可改善黃斑水腫、滲出

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是造成DR患者視力損傷的主要原因之一。在某些因素作用下，視網膜內、外屏障受到破壞，引起視網膜毛細血管通透性升高、脂質或蛋白大分子滲出加強以及視網膜細胞外液的異常聚集，進而導致視網膜及黃斑的水腫和滲出[9]。對ESRD患者而言，腎功能衰竭常常伴隨的低蛋白血癥會使血漿膠體滲透壓降低，腎性高血壓則會增加視網膜毛細血管的靜水壓力，這些因素均會增加視網膜毛細血管滲漏，導致黃斑水腫。故對合并ESRD的DME患者來說，改善黃斑水腫需要同時改善患者的全身情況，如調整高血壓、體液潴留、低蛋白血癥以及其他異常的血流動力學狀態(tài)，因此HD治療可糾正上述全身情況，可能會改善黃斑水腫。

有學者[10]首次對透析前后黃斑滲漏情況進行了前瞻性研究，觀察22例40眼增生性DR伴黃斑滲漏的患者，對比引入透析4周后的眼底熒光造影，發(fā)現(xiàn)其中70%的患者黃斑區(qū)的熒光滲漏無明顯變化。但近年來有某些觀察時間更長的研究認為HD對DME有改善作用。有學者[11-12]觀察到了引入透析一段時間后DME患者黃斑區(qū)滲出及水腫得到明顯改善的病例，1例患者[12]接受全視網膜激光光凝和多次抗新生血管生長因子治療后DME未得到控制，而接受腹膜透析3個月后，該患者DME程度明顯改善，黃斑厚度顯著降低。同時有短期對比研究[13]發(fā)現(xiàn)：SRD患者在透析后短期內黃斑中心凹厚度有所下降，與透析后升高的血漿膠體滲透壓呈顯著負相關，且這一變化在DME患者中尤為明顯[14]。這些研究認為：通過血液透析治療，患者液體過載得到糾正，血清滲透壓、血管收縮壓降低，血漿膠體滲透壓升高，多余的液體從眼組織間隙進入血管，從而導致視網膜厚度下降、黃斑水腫減輕；而因為DME患者存在視網膜屏障功能損傷，且視網膜血管通透性更高，所以這種液體轉移更為顯著，黃斑厚度下降更加明顯。

2.1.2 HD通過改善全身情況影響DR

由于腎濾過功能異常所致的鈉過剩、心血管功能異常、體循環(huán)容量增大，以及腎素血管緊張素醛固酮和交感神經系統(tǒng)功能的異常等因素，大部分慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者的血壓偏高[15]。一項涵蓋了3 939例CKD患者的隊列研究[16]發(fā)現(xiàn)：高血壓的患病率與GFR呈負相關，CKD4級及其以上(GFR＜30 mL/min/1.73 m2)的患者92%均患有不同程度的高血壓。高血壓不僅會對大血管造成損傷，也是視網膜毛細血管功能損傷的獨立危險因素，嚴格控制血壓對DR的進展具有顯著的保護作用[17]。而HD可以通過濾過多余體液、達到干體重，以達到降低血壓的效果。有回顧性研究[18]發(fā)現(xiàn)：HD過程中血漿體積每減少5%，透析后的收縮壓和舒張壓分別平均減少1.50 mmHg和2.56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，這些變化均有統(tǒng)計學意義。每周透析3次的患者，血壓在透析間期會隨體重的升高而升高，故對于合并頑固性高血壓的ESRD患者，可選擇高強度HD治療方案，縮短透析間期，限制透析間期體重增加，不僅可減少口服降壓藥的使用，也可更加穩(wěn)定地控制血壓，改善心血管結局和視網膜血管情況[19]。

隨著GFR的下降和腎病病程的發(fā)展，尿毒癥毒素會在ESRD患者體內蓄積，使腎功能進一步惡化，甚至并發(fā)心血管和神經系統(tǒng)的損傷等。某些尿毒癥毒素也是損傷視網膜血管、加重DR病情的重要原因。以晚期糖基化終產物(advanced glycation end products，AGEs)為例，這種主要由腎臟排泄的中大分子物質，不僅能通過直接誘導細胞外基質蛋白的異常交聯(lián)，增加血管硬度，改變血管結構和功能，還可誘導白細胞釋放自由基及蛋白酶，進而損傷周細胞和內皮細胞，影響血管通透性和調節(jié)功能[20]。AGEs已被證實為視網膜毛細血管周細胞衰亡、DR發(fā)生的主要原因[21]。而HD可以通過超濾作用以及生物半透膜的溶質彌散作用以達到清除血液中的尿毒癥毒素的目的。不過對于AGEs這類中大分子毒素而言，血液濾過治療以及HD聯(lián)合血液灌流療法的清除作用更佳[22]。未來可考慮根據ESRD患者尿毒癥毒素種類及其并發(fā)癥的相關致病因子來選擇更為合適的透析方法，以達到更加個性化、針對性的血液凈化治療。

2.2 加重作用

2.2.1 HD可加重全身的氧化應激反應

氧化應激(oxidative stress，OS)是機體抗氧化能力與自由基的產生之間失去平衡而導致的組織損傷。氧化劑是有氧代謝的正常產物，但在某些病理生理條件下可以過量產生，導致體內活性氧(reactive oxygen species，ROS)堆積，使機體處于OS狀態(tài)[23]。OS同時也是DR的重要病理原因之一。由于富含不飽和脂肪酸，視網膜細胞對ROS非常敏感，視網膜及其微血管更易受到OS的損傷[24]；而DR的微血管損傷主要是通過高血糖誘導的四種途徑造成：激活多元醇通路、蛋白激酶通路、己醣胺通路以及增加細胞AGEs的形成及其受體的表達；這些途徑都與ROS的過度產生有關[25]。

慢性腎衰竭患者由于尿毒癥毒素、高容量負荷、代謝性酸中毒等原因，機體氧化還原平衡狀態(tài)被打破，容易進入OS狀態(tài)；而雪上加霜的是，HD治療過程會加重機體的氧化反應。Witko-Sarsat等[26]發(fā)現(xiàn)：血漿晚期蛋白質氧化產物作為氧化反應強度的標志，在接受HD的ESRD患者中的水平甚至高于ESRD未透析患者，可能與透析時間長度、透析相關貧血、透析通路的感染以及透析膜的生物不相容等有關[27]?，F(xiàn)已證實HD相關的OS會導致動脈粥樣硬化、淀粉樣變性、營養(yǎng)不良等一系列改變[27]，故可以推測，HD可以通過加重機體的OS而加重眼底微血管病變的發(fā)生發(fā)展，但需要進一步的研究明確兩者關系。早在上個世紀，對HD患者進行抗氧化治療已經有所嘗試，如使用維生素E修飾的纖維素透析膜、服用抗氧化藥物[28]等，均改善了患者的OS水平和心血管疾病的發(fā)展，故對長期HD治療的患者開展抗氧化治療的必要性應該得到更為廣泛的重視。

2.2.2 HD相關抗凝治療可加重眼底出血風險

對透析患者而言，出血風險是值得關注的問題。為了維持血液流動、防止血栓形成，尿毒癥患者從前期造瘺、深靜脈導管置管術后，到長期透析的過程中常規(guī)需要使用抗凝劑；此外，當發(fā)生血透導管功能障礙、動靜脈通路血栓等情況時，主要以組織凝血酶原激活劑為主要治療藥物，這無疑進一步加重了出血風險。而DR患者因視網膜血管內皮損傷、視網膜新生血管等因素，本身眼內出血風險高，在引入HD并全身使用抗凝劑后玻璃體視網膜出血的風險應更加得到重視。

由于出血風險相對較高，糖尿病和DR是抗凝治療的相對禁忌證。直到1997年，美國心臟病學會[29]觀察了數萬例DR患者，在溶栓治療后僅有0.03%的患者發(fā)生眼出血，因此提出肝素化和溶栓治療在DR患者中是安全的，DR不應該成為溶栓抗凝治療的禁忌證。對于擇期眼科手術、有較高眼底出血風險的患者，可考慮采取其他抗凝方案，最常見的是枸櫞酸鹽局部抗凝[30]。使用枸櫞酸鹽可以避免肝素引起的血小板減少，但可能導致高鈉血癥、代謝性堿中毒和低鈣血癥，增加透析后續(xù)治療的難度。所以在預防透析的DR患者眼內出血方面，重視患者眼部基礎疾病、控制血壓并根據患者情況使用合適的抗凝溶栓藥物相當重要。

2.2.3 HD可誘發(fā)視神經損傷

DR不僅是一種微血管病變，也是一種神經病變。糖尿病患者因高血糖、代謝異常及血流動力學異常等因素，視神經的營養(yǎng)代謝功能受損，產生糖尿病性視神經病變，且這一病變自早期開始貫穿整個DR過程[31]。然而，ESRD和長期的HD會對中小血管造成損傷，引起眼小動脈粥樣硬化，且透析常見并發(fā)癥——透析后低血壓，亦會導致為視乳頭供血的眼睫狀后短動脈灌注不足。兩種因素共同引起視乳頭缺血水腫，可加重糖尿病視神經病變的發(fā)展。

非動脈性前部缺血性視神經病變(non-arterial ischemic optic neuropathy，NAION)是一種雖然罕見但已公認的透析相關視神經病變。作為缺血性視神經病變中最常見的類型，NAION與視乳頭的動脈灌注壓下降所致缺血密切相關，主要表現(xiàn)為單/雙側視力無痛性急劇下降、視野缺損和視敏度異常，眼底表現(xiàn)為視盤旁的扇形水腫或彌漫形視盤水腫，呈輕度淡白色或充血[32]。自1986年至今，共有約31例透析相關的NAION病例報道[33-34]，其中，HD后發(fā)生低血壓(收縮壓下降超過20 mmHg)的患者更容易出現(xiàn)NAION，發(fā)生過NAION的HD患者另一眼發(fā)病的風險更高[34]。因此參與HD的醫(yī)務人員應提高警惕，重視透析性低血壓、低灌注的危害，尤其要關注已經發(fā)生過NAION的患者；對突發(fā)視力下降的HD患者需及時進行眼科檢查，明確診斷后可予以經驗性皮質類固醇治療、積極擴容、抗血小板治療等[35]。

3 結語

DR作為影響糖尿病患者視力的主要眼病，在終末期DN人群中的發(fā)病率相當高，我們應當更加重視此人群的DR情況。HD作為血液凈化治療最常用的方式，不僅改變了ESRD患者的全身情況，對DR的發(fā)生發(fā)展也產生了一定的影響。通過清除多余體液、改變機體血流動力學，HD可升高血漿膠體滲透壓、使機體達到干體重，促進視網膜層間液體進入血管，減輕DME，并維持ESRD患者的血壓水平；同時HD利用生物半透膜的濾過和彌散作用，清除了血液中對視網膜微血管有害的尿毒癥毒素，然而HD對DR也有加重作用。因透析通路感染、生物半透膜不相容等原因，HD可使機體產生更多的氧自由基，可能會加重視網膜的氧化損傷；透析所必須的全身性抗凝治療則會增加DR患者眼底出血的風險；透析后因血壓下降誘發(fā)視乳頭灌注不足，以至于視神經缺血缺氧，加重DR的視神經損傷。綜上所述，HD對DR而言有利有弊，眼科和腎內科醫(yī)生應當共同重視長期透析患者的?？魄闆r，并為合并DR的透析人群制定更為合適的隨訪計劃；同時根據透析患者的并發(fā)癥致病因素選擇更為合適的血液凈化模式以及抗凝方案，適當予以抗氧化治療，以減輕HD的負面作用。